3. Лечение

Рекомендация 22. Для снижения или устранения зависимости от внутривенного введения жидкости и питательных субстратов и достижения энтеральной автономии у пациентов с СКК и КН следует рассмотреть возможность применения рекомбинантного аналога глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2) тедуглутида, оказывающего выраженное трофическое воздействие на регенераторный потенциал эпителиоцитов и структурно-функциональную адаптацию слизистой оболочки кишечника [98, 99,100].

Комментарии. После резекции тонкой кишки имеет место относительно длительный процесс её структурно-функциональной адаптации. Структурная адаптация затрагивает все слои стенки кишки и подразумевает пролиферацию клеток в составе крипт, увеличение высоты ворсинок, соотношения длины крипт к длине ворсинок, площади всасывающей поверхности и массы слизистой оболочки, а также увеличение диаметра просвета и утолщение стенок кишки. Функциональная адаптация заключается в увеличении скорости и объема абсорбции, замедлении опорожнения желудка и увеличения времени транзита кишечного содержимого, повышении скорости транспорта питательных веществ через клетки слизистой оболочки, а также изменения состава секрета поджелудочной железы и желчи. Процесс адаптации начинается почти сразу после обширной резекции кишечника и может продолжаться более 2 лет. Энтеральная автономия посредством естественной структурно-функциональной адаптации оставшегося фрагмента кишки пациентов с СКК и КН достигается не у всех. [16,19,29,80]. Пациенты с СКК и КН I или II типа согласно функциональной классификации ESPEN, могут достичь энтеральной автономии путем естественной адаптации оставшейся кишки. Минимальная остаточная длина тонкой кишки, необходимая для достижения возможной энтеральной автономии и отлучения пациентов от парентерального питания, составляет при концевой еюностоме около 100 см, тонко- толстокишечном анастомозе - 60 см и тонко-тонкокишечном (еюно-илео) анастомозе - 35 см. Пациенты с сохраненной толстой кишкой меньше зависят от парентерального питания и, как правило, имеют лучший прогноз [97]. При III типе СКК-КН в 50% случаев имеет место необратимая кишечная недостаточность, требующая проведения длительной, часто пожизненной, внутривенной поддержки путем регулярного введения жидкости, электролитов и питательных субстратов. С этой целью на различных этапах лечения пациентов с СКК и КН могут применяться консервативные и хирургические методы. Было проведено 17 рандомизированных плацебо контролируемых клинических исследований по оценке эффективности синтетического рекомбинантного аналога глюкагоноподобного пептида-2 (тедуглутид) на возможное уменьшение или устранение зависимости больных с СКК и КН от парентерально вводимых жидкости и питания. В исследование были включены 595 пациентов с СКК и КН с зависимостью от ПП на протяжении 12 месяцев не менее 3 раз в неделю. Рекомбинантный аналог ГПП-2 (тедуглутид) назначался путем подкожного введения в дозе 0,05 мг/кг/сут на протяжении в среднем 21,8 недель. На фоне его регулярного применения наблюдалось значимое увеличение содержания в плазме крови цитруллина (косвенный маркер роста ворсин слизистой оболочки) по сравнению с исходным его уровнем и по сравнению с контрольной плацебо группой пациентов (20,6 ± 17,5 мкмоль/л и 0,7 ± 6,3 мкмоль/л соответственно), что приводило к достоверному улучшению процессов интестинальной абсорбции питательных веществ [6,98]. Потребность в ПП при продолжительности применения тедуглутида на протяжении 24 недель и более уменьшилась от среднего значения на исходном уровне с 13,4 л/нед до 3,7 л/нед, а среднее количество дней инфузии снизилось с 5,7 до 2,7 дней. У 15% пациентов удалось полностью преодолеть зависимость от поддерживающего парентерального питания за период лечения больных с СКК и КН продолжительностью 7-18 месяцев [99,100]. Применение тедуглутида не следует прекращать рано, поскольку для получения какой-либо пользы от лечения может потребоваться один год или более. У пациентов с СКК и КН на фоне длительного применения тедуглутида наблюдалось снижение частоты развития различных осложнений, улучшение нутритивного статуса и качества жизни [101, 102]. Потребность в ПП возрастала с 4,0 л до 5,5 л в течение 4 недель после отмены тедуглутида, в то время как содержание цитруллина в плазме крови снижалось на 20%, что свидетельствует о необходимости продолжительного его применения. Некоторые исследования показали более высокую эффективность сочетанного применения у пациентов с СКК и КН гормона роста и глутамина, которые оказывают синергетический эффект на структурно-функциональную адаптацию оставшейся части тонкой кишки. Byrne T.A. и соавт. отмечали у пациентов с СКК, которые на протяжении 3 месяцев одновременно получали гормон роста, глутамин и модифицированную диету, статистически значимое (P < 0,005) наибольшее снижение объема ПП (7,7± 3,2 л/нед), калорийности (5751±2082 ккал/нед) и инфузий (4,0 ± 1 инф/неделю) по сравнению с группой пациентов получающих диету и только гормон роста (объем 5,9±3,8 л/нед; калорийность 4338 ± 1858 ккал/неделя; инфузии 3,0 ± 2 недели) или группой получающих диету в сочетании с глутамином (объем 3,8 ± 2,4 л/нед; калорийность 2633 ± 1341 ккал/нед; инфузии 2,0 ± 1/ неделя) [43, 103, 104]. Хирургическое лечение может быть направлено на замедление кишечного транзита и увеличение поверхности всасывания питательных веществ [105,106].

Рекомендация 23. Для длительного парентерального питания используются наиболее безопасные венозные доступы (подключичная или внутренняя яремная вена) и венозные катетеры длительного пользования (периферически устанавливаемые центральные венозные PICC катетеры), имплантируемые порты и туннелированные катетеры), которые уменьшают риск развития инфекционных осложнений [110,111].

Комментарии. Домашнее ПП требует хорошо функционирующего центрального венозного доступа. При рассмотрении вопроса о том, какой тип центрального венозного устройства является наилучшим, необходимо учитывать ряд аспектов: количество еженедельных инфузий, продолжительность терапии (временно или на протяжении всей жизни), диагноз основного заболевания (доброкачественное или нет), предыдущий анамнез в отношении наличия центрального венозного доступа и имеющийся опыт. Следует учитывать возраст и ежедневную деятельность пациента, а также его собственные пожелания относительно типа катетера/порта. Катетеризация верхней полой вены с помощью туннелированного катетера является наиболее часто используемым во многих странах методом для длительного многолетнего парентерального питания. В большинстве центров используются силиконовые катетеры Хикмана или Бровиака с открытым дистальным концом и дакроновой манжетой в проксимальной её части, которая устанавливается непосредственно под кожу. В течение 3-4 недель после расположения под кожей, манжета в течение месяца герметично срастается с подкожной клетчаткой и собственно кожей, препятствуя тем самым колонизации микроорганизмами катетерного туннеля на всем его протяжении от входного отверстия на коже до вены., что минимизирует риск развития местных инфекционных осложнений. Катетер может иметь от 1 до 3 просветов. Преимущества туннелированных катетеров состоят в том, что они могут оставаться на месте и использоваться в течение многих лет, а подключение их к контейнерам с питательными растворами может относительного легко осуществляться самим пациентом, так как не требует прокола кожи, как это необходимо при наличии имплантируемого порта и позволяет пациенту пользоваться двумя руками, что расширяет его возможности по самостоятельной реализации ПП в домашних условиях, что, например, невозможно при использовании PICC- катетера. Установка подобных катетеров показана при ежедневной необходимости введения питательных субстратов и жидкости. Недостатком данного катетера является выступающая его внешняя часть в месте его выхода из подкожного туннеля [108,109]. Другой вариант заключается в использовании для парентерального питания полностью имплантируемого порта, включающего силиконовый или полиуретановый катетер соединенный с компактной одно- или двухпросветной камерой, которая изготовлена из титана или прочного пластика, через которую осуществляется введение питательных субстратов и жидкости. Камера порта имплантируется в подкожный карман на передней стенке грудной клетки, располагающийся на удалении 5-10 см от места пункции центральной вены. Силиконовая мембрана камеры пригодна для многократных (до 2000-3000) проколов с обязательным использованием только специальной иглы Губера, наконечник которой заточен особым способом, что позволяет в момент прокола не повреждать мембрану. Игла в резервуаре порт-системы может находится до 7 дней, после чего подлежит замене. Катетер, отходящий от камеры, помещается в подкожный туннель, идущий от места его введения в подключичную (яремную) вену с кончиком, устанавливаемым на границе верхней полой вены и правого предсердия. Преимущество порт-системы состоит в том, что она полностью закрыта кожей, что делает её практически невидимой, так как не меняет внешний вид поверхности тела пациента [110, 111]. Исследования, проведенные в отделениях интенсивной терапии, показали, что катетеризация подключичной вены связана с более низкой частотой возникновения инфекций по сравнению с введением катетера в яремную вену. Применение порта для ДПП более показано при потребности периодического введения питательных субстратов и жидкости 2-3 раза в неделю. Периферически вводимый центральный венозный катетер Грошонга (PICC-катетер) предназначен для кратковременного использования и не может быть рекомендован для длительного (более 6 мес) ПП в домашних условиях. Для минимизации риска развития КАИК более предпочтительны однопросветные катетеры [34]. У пациентов с тромбозом верхней полой вены требуется катетеризация бедренной вены, но риск механических осложнений и тромбоза примерно в 10 раз выше, чем в случае подключичного доступа [112]. У 289 пациентов были изучены осложнения при применении различных центральных венозных катетеров длительного использования на протяжении более 50 000 дней и обнаружили, что частота возникновения катетер-ассоциированных инфекций была наиболее низкой (0,35/1000 дней использования катетера) при применении имплантируемых портов (0,19/1000) [113]. Катетеры с антимикробным покрытием потенциально могут снизить колонизацию центрального катетера, но каких-либо преимуществ в отношении клинически диагностированного сепсиса или связанной с ним смертности выявлено не было [112]. Соблюдение четкого протокола ухода за катетером/портом способствует минимизации частоты развития ангиогенного сепсиса у пациентов с СКК и КН при длительной парентеральной поддержке [114]. Основные показаниями для удаления ЦВК/порта длительного использования являются: нарушение его целостности; воспалительные изменения кожи в месте выхода ЦВК из-под кожи и некупируемая туннельная инфекция; катетерная инфекция при отсутствии эффекта от системной антибактериальной терапии; обтурирующий просвет катетера тромб или признаки тромбофлебита в месте его локализации.

Рекомендация 24. Независимо от типа используемого катетера, расположение кончика катетера с использованием внутреннего яремного или подключичного доступа должно быть вблизи соединения верхней полой вены и правого предсердия, что уменьшает риск развития тромбоза [115,116].

Комментарии. Ретроспективный анализ пациентов, длительно получающих ПП, показал, что катетеры с «адекватным расположением» кончика имели наименьший относительный риск развития тромбоза (0,26 %) по сравнению с неудачно расположенными ЦВК [115]. Ретроспективный обзор 428 случайно выбранных ЦВК отметил, что при расположении катетера на границе правого предсердия и верхней полой вены (ВПВ) только у 2,6% пациентов наблюдалось образование тромба. Образование тромба было выявлено в 5,3% случаев при расположении кончика катетера в середине ВПВ и в 41,7% случаев при его расположении в проксимальной трети ВПВ [116]. Пациенты с правосторонним введением имели более низкий риск тромбоза, связанного с сердечно- сосудистыми заболеваниями (относительный риск ≥0,39), по сравнению с пациентами с левосторонним введением [115]. Во всех случаях планируемого прикосновения к ЦВК следует обработать руки соответствующими дезинфицирующими средствами. Для пациентов со стомой или фистулой важно, чтобы уход за устройствами для стом и фистул был отделен во времени от ухода за катетером. Уход за местом выхода катетера из-под кожи, включая обработку (очистку) самого катетера, должен проводиться регулярно, по крайней мере, один раз в 7-10 дней, а также каждый раз, когда повязка становится влажной или загрязненной [117].

Рекомендация 25. Добавление гепарина или антибиотиков в раствор для промывания центрального венозного катетера и обеспечения блокировки катетера не является обязательным. При парентеральном питании пациентов через катетеры длительного пользования наименьшая частота развития катетерной инфекции кровотока наблюдается при использовании в качестве постинфузионного катетерного замка физиологического раствора, а при наличии факторов риска КАИК тауролидина или 70% этанола [120,121].

Комментарии. Сосудистые катетеры являются основной причиной развития первичных инфекций кровотока. Существует 2 основных механизма развития КАИК: колонизация бактериями, живущими на коже или наружной поверхности катетера через входное кожное отверстие, когда появляются признаки воспаления мягких тканей с распространением инфекции к его внутреннему (внутрисосудистому) концу и инфицирование внутренней поверхности катетера вследствие контаминации места соединения катетера с инфузионной системой. КАИК устанавливается при наличии системных клинических проявлений инфекции (фебрильная гипертермия с ознобом и/или гипотензией) с первичной бактериемией или фунгемией при отсутствии других явных источников инфекции и выделении с поверхности катетера количественным или полуколичественным методом того же микроорганизма, что и из крови [118]. Многочисленные методы предотвращения КАИК были протестированы и внедрены, включая использование нескольких вариантов растворов для промывания и различных типов катетерной блокировки. Для этого использовались антибиотики, по отдельности или в комбинации, а также антисептики, такие как этанол, тауролидин и тринатрийцитрат. Эти препараты часто комбинируются с антикоагулянтом, таким как гепарин или ЭДТА. Результаты некоторых мета-анализов показали, что промывание гепарином ЦВК, которые не используются для прохождения крови, не продлевает сроки их использования по сравнению с нормальным физиологическим раствором [119,120]. Гепарин без консервантов в концентрациях <6000 Ед/мл не обладает антибактериальными свойствами и может даже способствовать колонизации катетера и росту биопленки [121,122]. Рандомизированное исследование по сравнению влияния низкой дозы гепарина (300 Ед/3 мл) с 0,9% физиологическим раствором проведенное с привлечением 750 онкологических пациентов с недавно установленным портом, не выявило никаких существенных различий между группами по первичным исходам (легкость инъекции, возможность аспирации), но при этом частота катетерной инфекции в группе с физиологическим раствором бала значимо ниже (0,03 /1000 дней против 0,10 / 1000 дней в группе гепарина). Отсутствуют также данные, свидетельствующие о том, что профилактическое использование антибиотиков снижает у пациентов, получающих ДПП частоту возникновения катетерной инфекции, в то время как эта стратегия несет в себе неотъемлемый риск развития микробной резистентности, особенно у пациентов, которым требуется длительное проведение ДПП [123]. По результатам обзора литературы, выполненного Wouters Y. et al. (2019), наибольшая выживаемость пациентов с короткой кишкой и центральным венозным портом без КАИК через 1 год (97%) была достигнута при использовании тауролидина (0,13 на 1000 катетер-дней). Тауролидин способен предотвращать колонизацию внутренней поверхности катетеров широким спектром микробных патогенов и профилактировать развитие угрожающих жизни случаев катетер-ассоциированного сепсиса. При применении физиологического раствора частота КАИК составила 0,74, а гепарина 2,01, на 1000 катетер-дней. Результаты исследований показывают, что физиологический раствор может быть вторым лучшим вариантом (после тауролидина) раствора для заполнения катетера или порта [124,125]. У пациентов с кишечной недостаточностью, находящихся на ДПП, тауролидин-цитрат- гепариновый катетерный замок проявил клинически значимое и экономически выгодное сокращение катетер-ассоциированных инфекций кровотока в группах высокого риска по сравнению с гепарином [126]. Имеются данные о профилактической эффективности КАИК у пациентов длительно получающих домашнее ПП этанолового замка (ЭЗ). У 87 больных, получающих 5-7 раз в неделю домашнее ПП через туннелируемый силиконовый катетер Хикмана с использованием ЭЗ путём ежедневного введения в просвет катетера после промывания его физиологическим раствором 2 мл 70% этанола по окончании парентерального введения питательных растворов, ретроспективно изучена частота возникновения КАИК в течение 14-месячного периода. Период наблюдения суммарно составил 13 386 дней катетеризации. Пациенты сравнивались с клинически сходной группой больных (n=22), получающих домашнее ПП под наблюдением того же учреждения, у которых до внедрения протокола по использованию этанола применялся гепариновый замок. Только у 5 из 87 пациентов (5,7%) с протоколом ЭЗ во время наблюдения были диагностированы КАИК (0,45/1000 катетер-дней). В контрольной группе за время наблюдения достоверно чаще (10 случаев – 8,7%, P <0.001) диагностировались один или более эпизодов КАИК (8,7/1000 катетер-дней). По результатам данного исследования, делается вывод, что частота КАИК при применении ЭЗ имела место в 19 раз реже [127]. Проведенный метаанализ о влиянии катетерного ЭЗ показал его эффективность в снижении КАИК у пациентов с туннелированными центральными венозными катетерами, находящихся на гемодиализе [128]. При подозрении на наличие внутрипросветного тромба необходимо выполнить УЗДГ для исключения продолжающегося тромбоза за пределами катетера, что требует удаления ЦВК. При пристеночной локализации тромба рекомендуется более тщательно промывать катетер до и после использования. При полной обструкции просвета катетера тромбом необходимо предпринять попытку использовать замок с гепарином, а лучше использовать замок с урокиназой (5000 Ед в 1,0 мл физиологического раствора). По возможности можно использовать фармакопейный препарат, содержащий раствор тауролидина, цитрата и урокиназы в количестве соответствующему внутреннему объёму катетера (порта) При наличии тромбомасс вокруг катетера без нарушения функции ЦВК возможно проведение системной гепаринизации при отсутствии противопоказаний. Частые тромботические осложнения должны насторожить в плане наличия у больного тромбофилии [118].