Этиология и патогенез

Причиной образования камней служит избыточная концентрация жёлчи. Различают камни двух основных видов — холестериновые и пигментные.

Холестериновые. Содержание ХС в них более 50% (и даже более 90% в так называемых чисто холестериновых камнях). В состав этих камней входят также жёлчные пигменты и соли кальция, матрикс состоит из гликопротеинов слизи. Чисто холестериновые камни обычно более крупные, единичные, желтовато-белые. На их поверхности может образоваться кальциевая раковина.

Пигментные. Содержание ХС в них менее 20%, камни состоят преимущественно из кальция билирубината, полимероподобных комплексов кальция и гликопротеинов слизи. Различают два подтипа пигментных камней:

• черные, состоящие преимущественно из кальция билирубината, обычно множественные, легко крошащиеся, размером менее 5 мм, рентгенопозитивные в 50–75% случаев. Образование черных камней наиболее характерно для гемолиза и цирроза печени;
• коричневые, состоящие из кальциевых солей неконъюгированного билирубина, муциновых гликопротеинов, ХС, пальмитата и стеарата кальция, мягкие, слоистые, рентгенонегативные. Образование коричневых камней свойственно хроническому воспалительному процессу во внутрии внепеченочных жёлчных путях. В ядре камня могут быть обнаружены включения бактериальных компонентов, что указывает на возможную связь образования этих камней с инфекцией. Камни размером до 1 см условно обозначают как мелкие, 1–2 см — средние и более 2 см — крупные, хотя при проведении инструментальной диагностики возможны ошибки в оценке размера камней.

Механизмы формирования жёлчных камней при наличии определенных факторов риска, образования билиарного сладжа и развития ЖКБ представлены в табл. 1.

Образование холестериновых камней

По современным представлениям, первой ступенью образования холестериновых камней служит билиарный сладж.

ХС — один из основных компонентов жёлчи; в водной фазе он находится во взвешенном состоянии — в виде смешанных мицелл или пузырьков, включающих ХС, ФЛ, ЖК. ХС и ФЛ секретируются гепатоцитами в жёлчь в виде однослойных пузырьков, которые затем превращаются в смешанные мицеллы.

В условиях относительного избытка ХС («литогенная жёлчь») образуются нестабильные, обогащенные ХС пузырьки, которые сливаются в более крупные многопластинчатые структуры — преципитаты кристаллов.

Образование литогенной жёлчи — важнейший этап камнеобразования. Непосредственные причины образования литогенной жёлчи:

• увеличенный синтез ХС:

• вследствие повышенной активности гидроксиметилглутарил-коэнзима А (HMG-CoA) -редуктазы — фермента, определяющего скорость синтеза ХС в печени,
• вследствие повышенного захвата ХС клетками печени из кровотока и его переноса в жёлчь (в частности, на фоне потребления высококалорийной пищи, богатой углеводами и ХС);
• измененное соотношение ХС, ФЛ, ЖК в жёлчи:

• вследствие наследственных особенностей активности ферментов, контролирующих синтез и перенос этих составляющих (табл. 2),
• вследствие уменьшения синтеза ЖК в печени и нарушения их энтерогепатической циркуляции.

Главным фактором, определяющим скорость захвата ЖК из кровотока и их перенос в жёлчь, служит активность транспортеров ЖК на мембране гепатоцита, обращенной в сторону жёлчного канальца.

Вклад генетических факторов подчеркивают высокая частота выявления жёлчных камней у родственников первой степени родства больных с ЖКБ, а также высокая распространенность ЖКБ у определенных народностей.

У пациентов с ЖКБ увеличение содержания ХС в пище влечет за собой повышение секреции ХС в жёлчь. При отсутствии ЖКБ секреция ХС не повышается даже на фоне потребления пищи, богатой ХС. Таким образом, генетические факторы в сочетании с потреблением высококалорийной и богатой ХС пищи создают основу для развития ЖКБ.

Таблица 1

Факторы, предрасполагающие к образованию билиарного сладжа, холестериновых и пигментных жёлчных камней

Примечание. ФЛ — фосфолипиды, ЖК — жёлчные кислоты, ЖП — жёлчный пузырь.

Таблица 2

Изменения соотношения ХС, ФЛ и ЖК в жёлчи при наличии генетических изменений активности ферментов, контролирующих обмен и перенос ХС

Рис. 1. Этапы образования холестериновых камней [по N.J. Greenberger, G. Paumgartner, 2015, с изменениями].

Роль генетических факторов подтверждают результаты обследования близнецов. У монозиготных близнецов вклад генетических факторов в развитие ЖКБ можно оценить в 25%, условий окружающей среды — в 13%, индивидуальных особенностей стиля жизни — в 62%.

Описан полиморфизм гена, кодирующего строение белка АВСG5/G8 — внутрипеченочного переносчика ХС, при котором повышена его секреция в жёлчь (см. табл. 2).

Высокий риск развития ЖКБ у отдельных народностей связывают с особенностями митохондриальной ДНК, при которых снижена скорость превращения ХС в ЖК и повышено соотношение ХС/ЖК в жёлчи.

По-видимому, в большинстве случаев ЖКБ имеет полигенное происхождение, однако возможны случаи моногенного наследования. Так, при мутации гена CYP7A1 с дефицитом холестерин-7- гидроксилазы, катализирующей первый этап превращения ХС в ЖК, наблюдается относительный дефицит ЖК. У гомозиготных носителей мутантного гена CYP7A1 всегда развиваются гиперхолестеринемия и ЖКБ, у гетерозигот лишь отмечается предрасположенность к ним.

При мутации гена MDR3 (ABCB4), кодирующего экспортную помпу ФЛ на каналикулярной мембране гепатоцитов, замедлен их перенос в жёлчь, в результате чего наблюдаются перенасыщение жёлчи ХС и формирование камней в разных отделах билиарной системы. Таким образом, избыток ХС по отношению к ЖК и ФЛ чаще связан с гиперсекрецией ХС, однако может быть обусловлен и недостаточной секрецией ЖК и ФЛ.

Состояния, при которых нарушается обмен ЖК, служат дополнительным фактором, способствующим перенасыщению жёлчи ХС. Повышенное гидроксилирование холевой кислоты приводит к замещению ее пула возросшим пулом дезоксихолевой кислоты. Чрезмерное поступление дезоксихолата в жёлчь сопровождается гиперсекрецией ХС.

Необходимые условия формирования камней (рис. 1).

• Перенасыщение жёлчи ХС. Это необходимое, но недостаточное условие камнеобразования. В большинстве случаев время нахождения жёлчи в ЖП недостаточно велико для ее осаждения и роста кристаллов ХС.
• Нуклеация кристаллов моногидрата ХС, которая может происходить при наличии провоцирующих факторов и/или недостатке препятствующих факторов. По современным представлениям, нуклеации способствуют муцины и немуциновые гликопротеины (в частности, иммуноглобулины), а препятствуют аполипопротеины А-I, A-II и некоторые другие гликопротеины. По-видимому, нуклеация кристалла моногидрата ХС и его рост происходят в слое муцинового геля. В результате слияния пузырьков образуются жидкие кристаллы, которые затем превращаются в твердые. Дальнейший рост происходит вследствие оседания перенасыщенных ХС пластинчатых структур и пузырьков.
• Снижение моторики ЖП вследствие снижения чувствительности к холецистокинину и/или автономной нейропатии. Если ЖП полностью «выбрасывает» перенасыщенную жёлчь, камни не смогут расти. У многих пациентов с ЖКБ моторика ЖП снижена.

Билиарный сладж можно охарактеризовать как образование толстого слоя слизистого материала, состоящего из кристаллов лецитин-ХС, моногидрата ХС, билирубината кальция, муцинового геля. Обычно в наиболее низко расположенной части ЖП образуется слой осадка полулунной формы, который имеет характерный вид при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Для формирования билиарного сладжа необходимы нарушение баланса между выработкой и деградацией муцина и нуклеация компонентов жёлчи на фоне перенасыщения ХС и кальция билирубинатом.

Образование билиарного сладжа можно рассматривать как ступень, предшествующую формированию холестериновых камней. Согласно наблюдениям, в течение ближайших 2 лет сладж приблизительно в 18% случаев исчезает, в 60% — исчезает и появляется вновь, в 14% — образуются жёлчные камни, в 6% случаев возникают приступы билиарной колики.

Формирование сладжа часто происходит при нарушении сократительной функции ЖП и ассоциировано практически с теми же факторами, что и развитие ЖКБ (см. табл. 1).

Образование пигментных камней

Пигментные камни чаще наблюдаются у лиц азиатского происхождения, сельских жителей, при хроническом гемолизе, бактериальной контаминации жёлчных путей, заболеваниях с поражением подвздошной кишки (в частности, при болезни Крона), наложении анастомозов, муковисцидозе, циррозе печени, синдроме Жильбера (см. табл. 1).

При инфекции жёлчевыводящих путей (Е.coli) и паразитозе (Ascaris lumbricoides, Opistorchis sinensis) под влиянием β-глюкуронидазы бактерий происходит деконъюгация билирубина, он становится нерастворимым и включается в состав камней.

При гемолизе возрастает экскреция конъюгированного билирубина в жёлчь, затем он подвергается деконъюгации в жёлчных путях под влиянием эндогенной глюкуронидазы.

Образованию пигментных камней также способствуют нарушения функции эпителия ЖП по поддержанию рН жёлчи и образованию солей билирубина, а также выработка бактериями фосфолипазы А, которая катализирует гидролиз ФЛ жёлчи до лизолецитина и ЖК, участвующих в образовании матрикса пигментных камней.