Обсуждение

В настоящее время не существует единого стандарта лечения больных ПРРМЖ. Удаление первичной опухоли таким больным обычно не рекомендуется. Более того, распространено мнение, что такой подход может даже стимулировать прогрессирование заболевания [9–13]. Безусловными показаниями к удалению первичной опухоли при наличии отдаленных метастазов являются местные осложнения заболевания – кровотечение, распад опухоли. Однако в последнее время с появлением новых высокоэффективных цитостатических и таргетных препаратов для системного лечения РМЖ наблюдается возобновление интереса к проблеме контроля первичной опухоли при ПРРМЖ [4, 6, 14– 24].

Существует несколько патофизиологических обоснований целесообразности удаления первичной опухоли при ПРРМЖ. Одно из них базируется на наблюдениях об обратной корреляции выживаемости и числа метастазов, а также пораженных органов и систем [22, 25, 26]. Есть результаты целенаправленных иммунологических исследований об активации иммунной системы и улучшении соматического статуса после удаления первичной опухоли [27]. Установлено, что некоторые опухоли, в том числе РМЖ, способны индуцировать иммуносупрессию и за счет секреции цитокинов ускорять прогрессирование болезни. Выявлена прямая корреляция степени иммуносупрессии и количества циркулирующих микрометастазов опухоли [28].

Рис. 1. Общая выживаемость больных первично-распространенным раком молочной железы в исследуемой и контрольной группах (р < 0,001)

Подтверждение эффективности удаления первичной опухоли при ПРРМЖ получено в клинической практике, однако лишь 2 исследования проведены проспективно с использованием метода рандомизации пациентов по виду лечения. В 2015 г. R. Badwe и соавт. [29] опубликовали результаты исследования NCT00193778, проведенного в Мумбае в 2005–2013 гг., в которое были включены 350 пациенток с ПРРМЖ. В исследуемой группе upfront выполнялось оперативное лечение, за исключением случаев, когда опухоль была нерезектабельна. Таким пациенткам на 1 м этапе проводили 6–8 циклов химиотерапии, при регрессе опухоли больную включали в исследование. При среднем периоде наблюдения 23 мес не получено достоверных различий в показателях выживаемости в группах – средняя продолжительность жизни составила 19,2 мес в группе оперированных больных и 20,5 мес в контрольной группе (р = 0,79). Авторы не рекомендуют удаление первичной опухоли при ПРРМЖ в качестве рутинной практики, в том числе у больных, ответивших на проведенную frontline химиотерапию. Однако следует отметить, что продолжительность наблюдения за пациентками недостаточна для окончательных выводов.

Второе рандомизированное исследование проведено в Турции как многоцентровое в 2007–2013 гг. Включены 274 больных ПРРМЖ. Результаты были представлены в 2016 г. на ASCO [30]. Всем пациенткам, вошедшим в исследуемую группу, 1 м этапом выполняли удаление первичной опухоли. В этом исследовании зарегистрировано статистически достоверное увеличение медианы выживаемости с 37 до 46 мес после оперативного лечения (р = 0,01). Наиболее значимые улучшения показателей выживаемости после операции наблюдались у больных с РЭ⁺ и/или РП⁺, HER‑2/neu^– статусом опухоли, а также при метастатическом поражении только опорно-двигательного аппарата. По мнению авторов, именно такие пациентки являются наилучшими кандидатками для удаления первичной опухоли.

Рис. 2. Общая выживаемость при первично-распространенном раке молочной железы в зависимости от «чистоты» краев резекции после удаления первичной опухоли

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов 201 8

Таблица 2. Результаты многофакторного анализа у больных первично-распространенным раком молочной железы

Все остальные опубликованные исследования носят ретроспективный характер [6, 10, 12, 18, 27, 31–33]. Наиболее крупные исследования проведены E. Rapiti и соавт. (2006) [23] и S.A. Khan и соавт. (2002) [6, 34]. Так, в работе E. Rapiti и соавт. были выделены основные прогностические факторы риска. Значимыми оказались биологические характеристики опухоли, число отдаленных метастазов и «чистота» краев резекции. При этом выполнение подмышечной лимфаденэктомии не влияло на течение заболевания. Полное удаление первичной опухоли с морфологическим подтверждением «чистых» краев операционной раны снижало относительный риск смерти на 40 % по сравнению с больными, получившими только паллиативное лечение (р = 0,049). Подобные результаты получены в работе S.A. Khan (2002). Также ретроспективно изучены результаты лечения крупной выборки 16 023 больных РМЖ в период 1990–1993 гг., у которых в момент первичной постановки диагноза были обнаружены отдаленные метастазы. После удаления первичной опухоли относительный риск смерти снижался на 39 %, 3 летняя выживаемость составила 35 % у пациенток после хирургического лечения с «чистыми» краями резекции, 26 % в группе с признаками опухолевого роста в краях резекции и 17,3 % у неоперированных больных (р = 0,0001). Также подтверждено отсутствие значимого влияния подмышечной лимфаденэктомии на продолжительность жизни.

E. Harris и соавт. [35] в 2013 г. опубликовали достаточно убедительные результаты метаанализа, выполненного по материалам 10 публикаций, отобранных в MEDLINE. Обобщены результаты лечения 28 693 больных ПРРМЖ, 52,8 % из которых подверглись удалению первичной опухоли. Отмечено статистически достоверное увеличение 3 летней выживаемости в исследуемой группе (40 % против 22 %; р < 0,01). При подгрупповом анализе наилучшие результаты после оперативного лечения наблюдались при меньшем размере первичной опухоли, менее значимых сопутствующих заболеваниях, одиночных очагах метастатического поражения. Зависимости эффекта лечения от локализации метастазов, биологических характеристик опухоли (степени гистологической злокачественности, экспрессии стероидных гормонов) выявлено не было.

Результаты проведенного исследования по материалам 5 крупных онкологических центров по основным показателям совпадают с приведенными зарубежными работами. Исследование носит ретроспективный характер, однако необходимо отметить продуманный методологический подход к формированию сравниваемых групп, благодаря которому они сопоставимы по основным факторам прогноза. Главным результатом исследования является доказанный факт, что удаление первичной опухоли при ПРРМЖ оправданно, так как достоверно увеличивает продолжительность жизни с 23 до 35 мес (p < 0,01). Конечно, не всем больным ПРРМЖ может быть предложена подобная тактика. Очень важной частью исследования является оценка эффекта оперативного лечения в различных подгруппах. Установлено, что наиболее эффективно удаление первичной опухоли при метастатическом поражении костей, 1–2 метастазах в пределах 1 органа, наличии ответа на системное лечение, высокой экс‑ прессии РЭ/РП, возможности достижения «чистоты» краев резекции. При других параметрах эффект от операции менее значим или отсутствует.

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов 2018

Полученная информация крайне важна для практикующих онкологов, так как позволяет индивидуально подходить к планированию лечения больных с впервые выявленным диссеминированным РМЖ, оценивать целесообразность удаления первичной опухоли и, таким образом, значимо влиять как на качество жизни больных, так и на ее продолжительность.