Клиническая картина метастазов в кости

Исключительно редко метастатическое поражение костей бывает бессимптомным. Основные клинические проявления костных метастазов характеризуются тетрадой: болью, патологическими переломами, компрессией спинного мозга и гиперкальциемией. Все эти явления в иностранной литературе описываются под термином skeletal-related events (SRE) – «события, связанные с костной системой», в России принят термин «костные осложнения». Костные осложнения также включают лучевую терапию с паллиативной целью (устранение изнуряющей боли) и ортопедическое пособие (предотвращение или лечение патологических переломов).

Часто именно боль является первым клиническим симптомом метастазов в кости (в 71 % случаев), при этом более половины больных трактуют ее как непереносимую. Причинами боли могут быть опухолевая инфильтрация нервных окончаний; механическая стимуляция рецепторов из-за растяжения тканей растущим метастазом; субклинический или клинический перелом; химическая стимуляция рецепторов биологически активными простагландинами (PGE1 и PGE2), высвобождаемыми в больших количествах при остеолизе. Последний механизм, вероятно, является доминирующим. Для устранения боли, связанной с осложнениями, классифицированными как костные осложнения, наряду с наркотическими анальгетиками как минимум 40 % пациентов требуется хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия.

Патологические переломы наряду с болевым синдромом и гиперкальциемией являются характерными для клинической картины метастазов в кости. При тщательном поиске переломы позвонков могут быть выявлены у 46 % больных метастатическим РМЖ, которые сопровождаются усилением болей, кифозом, снижением роста и иногда параплегией. Приблизительно у одной четверти больных РМЖ с метастазами в кости наблюдаются патологические переломы длинных трубчатых костей. Риск патологических переломов в длинных трубчатых костях коррелирует со степенью деструкции кортикального слоя. Перелом становится вероятным при разрушении кортикального слоя более чем на 50 %.

Компрессия спинного мозга в ряде случаев является состоянием, требующим экстренной медицинской помощи. Симптомами компрессии спинного мозга являются выраженная боль (95 %), прогрессирующая мышечная слабость (76 %), нарушение функции органов малого таза (57 %) и нарушение чувствительности (51 %). Длительное сдавление или деформация нервных тканей приводит к необратимому параличу.

Гиперкальциемия, наблюдающаяся у 30–40 % больных РМЖ с метастазами в кости, еще совсем недавно являлась наиболее частым из жизнеугрожающих «метаболических» осложнений злокачественных опухолей. С внедрением остеомодифицирующих агентов (ОМА) гиперкальциемия, в отличие от вышеперечисленных осложнений, стала потенциально обратимой. Клинические симптомы данного костного осложнения появляются у больного при уровне кальция в сыворотке выше 2,9–3,0 ммоль/л.

Лечение больных РМЖ с метастазами в кости направлено на увеличение общей выживаемости, снижение токсичности лечения и повышение качества жизни и заключается в мультидисциплинарном подходе, предусматривающем:

1. прежде всего, эффективную лекарственную (гормоно-, химиои таргетную) терапию с учетом биологического подтипа РМЖ;
2. назначение ОМА (бисфосфонатов и ингибиторов RANK-лигандов) c момента диагностики костных метастазов, не дожидаясь появления костных осложнений (боли, патологических переломов, компрессии спинного мозга и гиперкальциемии и т. д.);
3. хирургическое лечение для терапии и профилактики костных осложнений;
4. проведение дистанционной или системной лучевой терапии в целях профилактики и лечения костных осложнений.

ОМА (бисфосфонаты и ингибиторы RANK-лигандов) применяются у больных РМЖ с метастазами в кости в целях профилактики и лечения костных осложнений. ОМА не заменяют противоопухолевое лечение и применяются независимо от него. В период терапии ОМА больным следует назначать кальций (1200–1400 мг) и витамин D (400 МЕ) в целях предотвращения транзиторной гипокальциемии и повышения уровня паратиреоидного гормона.

Клодроновая кислота – представитель 1-го поколения бисфосфонатов – является аналогом естественного пирофосфата. Формы выпуска препарата: пероральная (в капсулах) и инъекционная (в ампулах). При приеме внутрь в кровь поступает не более 1–5 % от введенной пероральной дозы клодроновой кислоты. Поэтому принимать препарат необходимо за 1 ч до еды, так как возможно взаимодействие с продуктами, содержащими кальций или другие 2-валентные ионы металлов. O’Rourke et al. (1993) показали эффективность однократной инфузии препарата в дозе 1500 мг, при этом продолжительность введения должна составлять 4 ч (более быстрая инфузия сопровождается внутрисосудистым связыванием кальция и может привести к развитию острой почечной недостаточности). В целях профилактики нефротоксичности следует обеспечивать достаточное поступление жидкости больному, а также контролировать функцию почек и уровень кальция в сыворотке крови.

Памидроновая кислота – представитель 2-го поколения бисфосфонатов (азотсодержащих), механизм действия которых обусловлен способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что приводит к их апоптозу. Памидроновую кислоту рекомендуется применять в дозе 60–90 мг внутривенно в виде 2–4-часовой инфузии с интервалом 3–4 нед. Несмотря на подтвержденный дозозависимый эффект памидроната, более высокие дозы его практически не используются из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В рандомизированном исследовании P. Major et al. (2001) в сравнении с клодроновой кислотой препарат более выраженно снижал риск костных осложнений.

Ибандроновая кислота (ИК) – представитель 3-го поколения бисфосфонатов. Бисфосфонат, содержащий один атом азота, зарегистрирован для лечения метастазов РМЖ в кости и гиперкальциемии в 2 формах. ИК применяется в дозе 2–6 мг в сутки в виде 15-минутных внутривенных инфузий 1 раз в 3–4 нед. Применение интенсивного курса терапии ИК в дозе 4 мг в течение 4 последовательных дней приводит к выраженному и длительному снижению интенсивности боли по сравнению с исходным уровнем. В отличие от памидроновой кислоты, увеличение дозы ИК не приводит к нарушению минерализации костной ткани или увеличению частоты побочных эффектов. Для ИК не характерна нефротоксичность, поэтому обязательный мониторинг креатинина и мочевины не требуется. При метаанализе нескольких рандомизированных исследований было показано, что ИК снижает риск костных осложнений в среднем на 30 %. Аналогичные результаты показаны при использовании препарата ежедневно внутрь в дозе 50 мг.

Золедроновая кислота (ЗК) – гетероциклический бисфосфонат 3-го поколения, содержащий 2 атома азота, что определяет более высокий потенциал препарата. ЗК вводят внутривенно капельно в дозе 4 мг каждые 3–4 нед в течение 9 мес с последующим переходом на введение препарата 1 раз в 3 мес. ЗК выводится из организма преимущественно в неизмененном виде через почки, и поэтому возможно ухудшение их функции вплоть до острого некроза канальцев, склерозирующего очагового гломерулосклероза и почечной недостаточности. В целях профилактики нефротоксичности перед каждым введе-нием ЗК рекомендуется: тщательный контроль почечной функции; адекватная регидратация; редуцирование дозы ЗК при клиренсе креатинина 30–59 мл/мин. В исследованиях in vitro и in vivo установлена способность препарата ингибировать рост клеток эндотелия (возможный антиангиогенный эффект). Отмечено синергическое усиление апоптоза злокачественных клеток ЗК в комбинации с таксанами, тамоксифеном и дексаметазоном.

Деносумаб – полностью человеческое моноклональное антитело c высоким аффинитетом и специфичностью к RANK-лиганду. Структура и механизм действия таргетного препарата аналогичны структуре и биологическим эффектам остеопротегерина, снижающего функциональную активность остеокластов и тем самым подавляющего процесс резорбции кости. Деносумаб, связывая RANK-лиганд, разрывает «порочный круг» разрушения кости. Это ведет к ускорению репарации кости, уменьшению болевого синдрома, профилактике костных осложнений, повышению функциональной независимости, т. е. к улучшению качества жизни пациенток с РМЖ с метастазами в кости в течение длительного времени. Эффективность препарата также доказана в отношении лечения постменопаузального остеопороза у женщин; а также при снижении костной массы у пациенток, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу РМЖ.

Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием 2046 больных РМЖ с костными метастазами, не получавших ранее бисфосфонаты, была оценена эффективность 2 ОМА: таргетного препарата – деносумаба (вводимого подкожно в дозе 120 мг каждые 4 нед) и классического бисфосфоната – ЗК (в стандартном режиме). Все больные дополнительно ежедневно обязательно принимали кальций (в дозе 1200–1500 мг) и витамин D3 (в дозе 400–800 Ед) (таблица).

Во время исследования в группе деносумаба возникли костные осложнения у меньшего количества пациентов по сравнению с ЗК (31 % против 36 % соответственно; p = 0,006). Деносумаб по сравнению с ЗК достоверно удлинял интервал до возникновения первого костного осложнения на 18 %, снижал среднюю частоту костных осложнений в течение 1 года на 22 %, задерживал время до проведения первой лучевой терапии на кости на 26 %. Кроме того, деносумаб снижал на 18 % риск развития первого костного метастаза или гиперкальциемии. Показатели общей выживаемости и времени до прогрессирования достоверно не различались между группами. При этом более выраженное снижение маркеров метаболизма костной ткани наблюдалось при использовании деносумаба.

Частота побочных эффектов была сопоставима в обеих лечебных группах (95,8 % в группе деносумаба и 97,2 % в группе ЗК). У больных в группе ЗК чаще отмечались нарушение функции почек и гриппоподобный синдром (10,4 % в группе деносумаба и 27,3 % в группе ЗК), у больных в группе деносумаба – гипокальциемия (3,4 и 5,5 % соответственно). Несмотря на коррекцию дозы, в группе ЗК почечная токсичность была выше по сравнению с группой деносумаба (8,5 % против 4,9 %; p = 0,001). Деносумаб, являясь антителом, метаболизируется посредством неспецифического катаболизма в ретикулоэндотелиальной системе и поэтому не оказывает токсического воздействия на ткань почек. Серьезные нежелательные явления, ассоциированные с реакциями острой фазы (гриппоподобный синдром), в течение первых 3 дней после начала лечения были зарегистрированы у 10 пациентов (1 %), получавших ЗК, и полностью отсутствовали в группе деносумаба.

Частота возникновения остеонекроза челюсти (ОНЧ) была низкой: у 1,4 % больных в группе деносумаба и у 2,0 % в группе ЗК (р = 0,39). Предполагается, что факторами риска развития ОНЧ являются: нарушение регенерации костной ткани на фоне длительного подавления активности остеокластов; инфекционные и воспалительные процессы в полости рта и нарушение ангиогенеза или сосудистой регенерации. В 2011 г. были представлены результаты интегрированного анализа 3 рандомизированных исследований III фазы в отношении частоты, факторов риска и исходов ОНЧ у 5723 больных с солидными опухолями и метастазами в кости, получавших остеомодифицирующую терапию. Было показано, что ОНЧ является сравнительно редким осложнением, который развился у 37 (1,3 %) больных в группе ЗК и у 52 (1,8 %) в группе деносумаба (р = 0,13). Лечение, проведенное больным по поводу ОНЧ, было в основном консервативным, при этом полное излечение произошло более чем у трети больных.

Своевременная профилактика ОНЧ включает санацию полости рта перед началом лечения, адекватную ежедневную гигиену полости рта, антибиотикопрофилактику при хирургических вмешательствах в полости рта, консультацию стоматолога каждые 6 мес и запрещение установки имплантатов.

Таким образом, деносумаб – полностью человеческое моноклональное антитело с таргетным механизмом действия, направленным на RANK-лиганд, задерживает развитие костных осложнений (патологического перелома, компрессии спинного мозга, необходимости выполнения лучевой терапии или оперативного вмешательства по поводу метастазов в кости, гиперкальциемии). Деносумаб обладает также рядом преимуществ по сравнению со многими бисфосфонатами: отсутствием необходимости контролировать функцию почек и острофазовых реакций, а также удобным (подкожным) способом введения препарата. Использование деносумаба значимо повышает качество жизни пациентов с РМЖ и с другими солидными опухолями с метастазами в кости, снижая интенсивность болевого синдрома и позволяя пациентам продолжать привычный образ жизни.

Протективный эффект эверолимуса на костную ткань. Причиной усиления остеолизиса наряду с метастазированием в костную ткань является снижение уровня эстрогенов в организме женщины вследствие менопаузы у здоровых женщин и/или длительной терапии ингибиторами ароматазы у больных РМЖ. В норме эстрогены ингибируют экспрессию RANK-лигандов и стимулируют образование остеопротегерина. Повышение продукции остеопротегери-на останавливает созревание и активацию остеокластов, что ведет к репарации (остеосинтезу). По причине меньшей концентрации эстрогенов снижается образование остеопротегерина, что ведет к стимуляции дифференцировки, активации и увеличения продолжительности жизни остеокластов. В результате увеличивается скорость резорбции костной ткани, приводящая к снижению ее плотности. Образуется хрупкая костная ткань, склонная к переломам.