Остеомодифицирующие агенты
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты это аналоги эндогенного пирофосфата костного матрикса, в котором атом кислорода замещен на атом углерода, необходимый для связывания гидроксиапатита. Они нарушают метаболизм остеокластов, а также активируют апоптоз, нарушают адгезию опухолевых клеток к костному матриксу, подавляют их миграцию, инвазию и ангиогенез.
Выделяют два основных класса бисфосфонатов:
- не содержащие азот бисфосфонаты (этидроновая кислота, клодроновая кислота, тилудроновая кислота**);
- азотсодержащие бисфосфонаты (алендроновая, ибандроновая, памидроновая, золедроновая кислоты). Существуют бисфосфонаты для внутривенного введения и для приема внутрь. При костных метастазах рака молочной железы была установлена большая эффективность внутривенных препаратов по сравнению с пероральными в снижении риска скелетных осложнений..
По переносимости бисфосфонаты также отличаются: для пероральных препаратов характерна низкая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (0,5– 4 %), диарея, эзофагит, тошнота. К основным побочным проявлениям внутривенных препаратов относятся острые реакции (гриппоподобный синдром, артралгия или миалгия) и отсроченные осложнения (гипокальциемия, гипофосфатемия). Почечная недостаточность, которая зачастую зависит от дозы и длительности введения препарата, может быть как острой, так и хронической. Одно из серьезных осложнений азотсодержащих бисфосфонатов – остеонекроз нижней челюсти, чаще наблюдающийся при лечении золедроновой кислотой и зависящий от ее кумулятивной дозы.
Для снижения частоты побочных реакций перед началом использования бисфосфонатов необходимо определять уровни кальция, витамина D и креатинина в сыворотке крови. Также требуется консультация стоматолога и санация полости рта.
В настоящее время бисфосфонаты входят в стандарт лечения метастазов в кости, гиперкальциемии при различных злокачественных опухолях.
Моноклональные антитела (Деносумаб)
Деносумаб – первый остеомодифицирующий агент, способный прерывать порочный круг костного метастазирования. Это полностью человеческие моноклональные антитела, обладающие высокой аффинностью и специфичностью к человеческому RANK-лиганду (RANKL), подавляющие процесс созревания, функционирования и выживания остеокластов, ответственных за костную резорбцию.
Для деносумаба характерны быстрая абсорбция различных доз препарата, период полувыведении 30– 46 дней, отсутствие нейтрализующих антител к препарату. Оптимальным признан режим введения деносумаба по 120 мг подкожно 1 раз в 4 нед. при mts в костях. Деносумаб достоверно снижает риск развития костных осложнений (SRE) на 17 % при всех типах опухолей, уменьшает болевой синдром.
При CTIBL используется препарат Prolia (Деносумаб) в режиме 60 мг подкожно 1 раз 6 месяцев, в том числе на фоне адьювантной гормонотерапии ИА рака молочной железы.
Бисфосфонаты
Показания (общие для бисфосфонатов)
- Остеолиз при злокачественных опухолях, в том числе при метастазах в кости.
- Множественная миелома.
- Гиперкальциемия при злокачественных опухолях.
Противопоказания (общие для бисфосфонатов)
- Повышенная чувствительность к препарату.
- Одновременный прием других бисфосфонатов.
- Выраженное нарушение функций почек.
- Беременность, кормление грудью.
Клодроновая кислота
- Капсулы по 400 мг.
- Таблетки по 400 мг и 800 мг.
- Ампулы 5 мл/300 мг.
Способ применения и дозы
При метастазах в кости рака молочной железы стандартная суточная доза составляет 1600 мг, которую следует принимать однократно утром натощак. У больных без гиперкальциемии дозировка определяется индивидуально, использовать суточную дозу свыше 3200 мг не рекомендуется, дозу делят на два приема. Необходим адекватный прием жидкости. Препарат принимается от нескольких месяцев до нескольких лет (два и более).
При гиперкальциемии препарат вводят по 300 мг внутривенно капельно в течение 2 ч ежедневно (не более 7 дней подряд) или по 1500 мг внутривенно капельно в течение 4 ч. Снижение уровня кальция происходит на вторые сутки от начала лечения, нормализация – на четвертые сутки. При гиперкальциемии рекомендуется кратковременный перерыв в лечении.
Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями без гиперкальциемии. При назначении препарата внутрь дозировка в каждом случае определяется индивидуально. Не рекомендуется использование суточной дозы свыше 3200 мг.
Побочные эффекты
- Наиболее часто, особенно при приеме высоких доз, наблюдаются такие побочные реакции как тошнота, рвота, диарея.
- Часто: гипокальциемия (обычно бессимптомная), повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфотазы.
- Редко: повышение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови, возможно в сочетании со снижением уровня кальция; кожные реакции, сходные с аллергическими проявлениями; нарушение функций почек (повышение уровня креатинина, протеинурия).
Ибандроновая кислота
- Азотсодержащий бисфосфонат.
- Таблетки по 50 мг.
- Флаконы по 2 мл/2 мг и 6 мл/6 мг (1 мг в 1 мл).
Способ применения и дозы
Внутривенно капельно, внутрь.
Ибандроновую кислоту в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий обычно применяют в условиях стационара и вводят внутривенно капельно в течение 1–2 ч после предварительного разведения в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы.
Метастатическое поражение костей при раке молочной железы
Применяют 6 мг ибандроновой кислоты внутривенно капельно в течение не менее 15 мин один раз в 3–4 нед. Только у пациентов с нормально функционирующими почками или с нарушением легкой степени тяжести (клиренс креатинина >50 мл/мин) возможна 15-минутная инфузия.