Приложение 1. Нежелательные побочные реакции антипсихотиков у пациентов пожилого и старческого возраста

Список сокращений.

АД - артериальное давление АТФ - аденозинтрифосфат

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ВС - внезапная смерть

ГМ - головной мозг

ДИ - доверительный интервал

ЗНС - злокачественный нейролептический синдром ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

НПР - нежелательные побочные реакции ЛС - лекарственное (-ые) средство (-а) ОГ - ортостатическая гипотензия

ОР - относительный риск ОШ - отношение шансов

РКИ - рандомизированные контролируемые исследования СН - сердечная недостаточность

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТИА - транзиторная ишемическая атака цАМФ - циклический аденозинмонофосфат ЦНС - центральная нервная система

ЭПР - экстрапирамидные расстройства NNH - the number needed to harm

Практическая психофармакология - одна из наиболее интересных, сложных и неоднозначных областей практической медицины. Кооперация научных интересов с требованиями современной медицины, основанная на прочном естественнонаучном и материально-фактическом фундаменте обеспечила бурное развитие и достижение больших успехов в этой области медицинской науки, позволила решить множество проблем, стоящих перед «теоретиками и практиками медицинской службы». Однако решение одних проблем привело к появлению других.

Так, широкое применение психотропных препаратов, в том числе врачами общесоматического профиля, способствовало изменению клинической картины, а также течения многих психических заболеваний, большинство из них стали протекать на редуцированном уровне, гораздо чаще стали встречаться, как облегченные, так и атипичные, скрытые или маскированные варианты, опосредуя появление известных лечебно-диагностических трудностей [1]. Не меньшей проблемой явилось и частое сочетание психических и соматических нозологий, оказывающих взаимное провоцирующее, модифицирующее и усугубляющее влияние друг друга [2]. Именно поэтому, помимо твёрдой уверенности в наличии у пациента психического заболевания, перед началом психотропной терапии, а также в процессе наблюдения за пациентом, использующим данную терапию, встала острая необходимость учёта ряда условий. Одним из них является необходимость определения наличия или отсутствия сопутствующих соматических заболеваний (с оценкой их возможного влияния на развитие психических симптомов), а также оценкой терапии, принимаемой пациентом для их лечения, с выявлением возможного риска лекарственных взаимодействий, способных, как увеличить токсичность психотропных препаратов, так и снизить эффективность проводимой психотропной терапии.

Другим важнейшим условием является необходимость выявления и коррекции нежелательных (неблагоприятных) побочных реакций (НПР), возникающих на фоне применения психотропных препаратов, а также наблюдение за течением соматических заболеваний в процессе лечения психических заболеваний с целью своевременного нивелирования ухудшения сопутствующих соматических заболеваний. Необходимо отметить, что выполнение этого условия приобретает особую важность у пациентов пожилого и старческого возраста, которые, как правило, и имеют коморбидные психическим соматические заболевания, и чаще нуждаются в проведение длительной поддерживающей психотропной терапии. Выполнение же этого условия подразумевает, как знание спектра НПР, потенцируемое различными группами психотропных лекарственных средств (ЛС) и механизмов их реализации, так и способов их выявления и возможностей адекватной коррекции.

Антипсихотики (нейролептики, большие транквилизаторы) - класс психотропных средств психолептического действия, способных редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение. Известная с 50-х годов прошлого века (именно в этот период был синтезирован первый препарат антипсихотического действия хлорпромазин) группа широко используется в настоящее время для решения задач практической психиатрии. Так, E.R. Dorsey et al. [3] выявили, что с 2003 по 2008 год в США назначение антипсихотиков ежегодно увеличивалось на 34% в целом. При этом в 2008 году в США объём продаж антипсихотиков составил 14,6 млрд. долларов (что на 9,6 млрд. долларов больше, чем в 2004 году), а сама группа стала одной из самых продаваемых групп лекарственных средств (ЛС) [3].

Антипсихотическое действие нейролептиков традиционно связывают преимущественно с блокадой D₂-дофаминовых рецепторов, расположенных в базальных гангиях, прилежащем ядре и коре лобных долей - структурах, играющих ведущую роль в регуляции потока информации между корой полушарий и таламусом [4]. Однако появление новых методов исследования позволило обнаружить ряд тонких биохимических механизмов действия нейролептиков, а именно выявить различную силу и тропность препаратов к связыванию с отдельными нейрорецепторами в различных областях и структурах головного мозга (ГМ). Было показано, что выраженность антипсихотического эффекта находилась в прямой зависимости от силы его блокирующего воздействия на различные дофаминергические рецепторы (D₁, D₂, D₃, D₄) [4]. Таким образом, клинический эффект антипсихотических препаратов представляет собой суммацию воздействий на различные рецепторные образования, приводящие к устранению нарушений гомеостаза.

Известно, что большинство антипсихотических препаратов действует не только на дофаминовые рецепторы, но и оказывает блокирующее влияние на рецепторы других нейромедиаторных систем: серотониновой, гистаминовой, адреналиновой, ацетилхолиновой и др. [4,5]. Именно с этим связаны другие эффекты данной группы препаратов (седативный, антигипертензивный, антихолинергический, антигистаминный), определяющие довольно большой спектр показаний для использования данной группы препаратов в клинической практике, а также ряд НПР, затрудняющих или даже ограничивающих их применение [4].

Основной областью применения и основным показанием к назначению антипсихотических средств является лечение шизофрении, однако, данная группа препаратов эффективна и при лечении других психических нарушений. Так, кратковременное использование антипсихотиков (менее 3 месяцев) рекомендовано к применению:

• для купирования острых психозов и синдромов психомоторного возбуждения различной этиологии (шизоаффективный психоз и другие бредовые психозы, органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния);

• у больных с умственной отсталостью и расстройством личности (психопатией), маниакальными состояниями, ажитированной депрессией, депрессивно-бредовыми состояниями, некоторыми обсессивно- компульсивными и соматоформными расстройствами;
• при наличии непсихиатрических показаний: затяжная икота, некупирующиеся тошнота и рвота, двигательные нарушения;
• при проведении предоперационной премедикации, нейролептаналгезии (дроперидол).

Также назначение антипсихотиков на короткий срок возможно для купирования тяжелых состояний тревоги (тревожного раптуса) и инсомнии (временно, при неэффективности транквилизаторов).

Длительное использование (более 3 месяцев) показано при лечении шизофрении, синдрома Туретта, хореи и других двигательных расстройств, терапевтически резистентного биполярного расстройства, хронических органических психозов, параноидных расстройств и детских психозов.

Известно, что многие достаточно распространенные заболевания у людей пожилого возраста нередко сопровождаются психотической симптоматикой и нарушениями поведения, требующими соответствующего лечения. Наиболее часто из них выявляются различные формы деменции (сосудистая деменция, деменция при болезни Паркинсона, болезнь Альцгеймера и др.). Исследование С. Ballard et al. [6] показало, что поведенческие и психические расстройства (возбуждение, агрессия, психоз) возникают в какой-то момент более чем у 80% пациентов с деменцией.

Антипсихотические препараты относятся к группе психотропных ЛС, наиболее широко назначаемых людям пожилого возраста для купирования сопутствующих психических симптомов (например, бредового расстройства) и борьбы с ажитацией. Так, данные, имеющиеся в литературе, свидетельствуют о том, что короткие курсы антипсихотиков для купирования психических расстройств получают от 5 до 19% пожилых пациентов с деменцией, находящихся на стационарном лечении [7,8].

Определенное значение антипсихотики имеют и при коррекции нарушений сна у больных с деменцией, обусловленных нарушением суточного ритма в виде инверсии сна с бодрствованием в ночное время и сонливостью днем. Как правило, эти состояния сопровождаются дезориентированностью, беспокойным поведением, суетливостью, «сборами в дорогу», вязанием узлов из постельного белья, извлечением вещей из шкафов и т.д. затрудняя, как ведение больных в стационаре, так и уход в домашних условиях. Особую роль здесь играет, так называемый, синдром «заката» (sundown syndrome), наиболее характерный для дементных больных и проявляющийся беспокойством, замешательством, волнением, наиболее выраженными в вечерние часы. Возникновение данного состояния связывают с сильной усталостью, испытываемой пациентами с деменцией во второй половине дня, а также, возможно, с изменением восприятия знакомой обстановки в помещении с наступлением темноты. Полноценный отдых и, прежде всего, сон - один из способов нивелирования подобного состояния. Учитывая малую эффективность применения у больных с деменцией транквилизаторов–гипнотиков и гипнотиков третьего поколения, оправданным является лечение малыми дозами нейролептиков, как временное дополнение к основной нейротрансмиттерной или вазоактивной терапии, которое не вызывая формирования психической и физической зависимости, может быть отменено после нормализации сна без каких-либо последствий [9].

В настоящее время принято выделять две группы антипсихотических препаратов: типичные (традиционные, «антипсихотики первого поколения») и атипичные антипсихотики [4,5]. Самое общее отличие этих классов друг от друга заключается в разной степени сродства к дофаминовым D₂-рецепторам, а также степень их сродства к другим нейрорецепторам, что обуславливает основные фармакологические свойства представителей этих групп, а также их переносимость [4,5].

К типичным антипсихотическим ЛС относят [4]:

Производные фенотиазина:

• Алифатические производные: хлорпромазин, левомепромазин, алимемозин;
• Пиперазиновые производные: перфеназин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин;
• Пиперидиновые производные: тиоридазин, пипотиазин, перициазин;

1. Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол;
2. Производные тиоксантена: хлорпротиксен, зуклопентоксол, флупентоксол.

К атипичным нейролептикам («антипсихотикам второго поколения») относятся [4]:

1. Производные дибензодиазепина: локсапин, клозапин, оланзапин, кветиапин;
2. Производные бензизоксазола: рисперидон, палиперидон;
3. Производные бензамида: сульпирид, амисульприд, тиаприд;
4. Производные дифенилбутилпиперидина: пенфлюридол, пимозид;
5. Производные пиперазина: зипрасидон, арипипразол.

Мы уже упоминали о том, что клиническая эффективность антипсихотических препаратов тесно связана с развитием серьёзных НПР. Так, известно, что для развития антипсихотического действия необходимо достижение уровня блокады дофаминергической активности не менее чем на 60-65% (в первую очередь рецепторов D₂-типа) [5,10]. При этом гиперпролактинемия возникает при блокаде 75% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства - при блокаде 80% и более [5,10]. То есть, получающийся диапазон (блокада 60-80% дофаминовых рецепторов) составляет так называемое терапевтическое окно, в которое при их назначении необходимо уложиться для достижения требуемого действия, с одной стороны, и предотвращения НПР - с другой. А учитывая неодинаковую тропность и силу воздействия на те или иные рецепторы различных антипсихотических средств становится понятно, что каждому из них свойственен свой профиль основного терапевтического действия и побочных эффектов.