Приложение 2. Депрескрайбинг антипсихотиков при их долговременном использовании для коррекции психологических и поведенческих симптомов у пожилых людей с деменцией

Cписок сокращений.

АД - артериальное давление

ЛС - лекарственное (-ые) средство (-а)

НПР - нежелательная (-ые) побочная (-ые) реакция (-и) ЧСС - частота сердечных сокращений

Центральным исследованием в доказательной базе депрескрайбинга антипсихотических ЛС является систематический обзор Кокрейн E. Van Leeuwen и соавт. [1], который представляет собой обновление ранее представленного Кохрейновского обзора от 2013 года [2]. Следует указать, что канадские рекомендации по депрескрайбингу антипсихотических ЛС [3] опирались на результаты Кохрейновского обзора 2013 года.

В Кокрейновский систематический обзор 2018 года [1] включено 10 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (9 - в параллельных группах, - кроссекционное) [1,2,4-13], в которых в общей сложности приняли участие 632 пожилых людей (от 65 лет и старше, исключения - в 2 исследованиях принимали участие люди от 50 лет и старше [9,10]), которые получали антипсихотические ЛС более 3 месяцев. Во все 10 исследований было включено небольшое количество пациентов: в 7 исследований - менее 100 больных, в 3 исследования - от 100 до 200 пациентов. В 8 исследованиях приняли участие пациенты из домов престарелых [4-8,11-13]. В одном из двух оставшихся исследований участвовали пациенты с болезнью Альцгеймера с ажитацией, агрессией или психозом, которые жили в семьях [9], а в другом - и пациенты из домов престарелых, и те больные, которые проживали в семьях [10]. Использовались различные антипсихотики, как типичные (тиоридазин, хлорпромазин, галоперидол, трифлуоперазин), так и атипичные (рисперидон, оланзапин) в различных дозировках.

В качестве первичных конечных точек рассматривали положительный эффект отмены антипсихотических ЛС в краткосрочной (≤ 4 недели) и долгосрочной перспективе (> 4 недель) [1]. При этом положительный эффект определялся как факт завершения участия в исследовании в выделенной группе вмешательства (группе депрескрайбинга), т.е. без выбывания из исследования из-за ухудшения нейропсихиатрических симптомов, или отсутствие возобновления приема антипсихотических ЛС после их отмены (депрескрайбинга) в ходе исследования. Поведенческие и психологические симптомы деменции (особое внимание уделяли таким симптомам, как возбуждение, агрессия и психотические симптомы), оценивались при помощи специального нейропсихиатрического опросника (The Neuropsychiatric Inventory, NPI). Также оценивалось наличие или отсутствие симптомов, или синдрома отмены в первые четыре недели и НПР, связанные с приемом антипсихотических ЛС (например, падения, экстрапирамидные симптомы, сердечно-сосудистые симптомы, сахарный диабет) [1]. Дополнительно (вторичные конечные точки) оценивали состояние когнитивных функций, качество жизни пациентов и/или их родственников/опекунов, время (в днях) до повторного назначения любого психотропного или любого антипсихотического ЛС, наличие ограничений физической активности, и смертность. Также анализировали и другие вторичные конечные точки, о которых сообщалось в базовых публикациях результатов исследований, включенных в систематический обзор, например, общее функционирование, качество сна, общее клиническое впечатление, они оценивались при помощи соответствующих шкал [1].

Согласно результатам систематического обзора, в 7 исследованиях [4,5,7,9,11-13] отсутствуют статистически значимые различия между группой вмешательства (депрескрайбинг) и группой контроля (продолжение приема антипсихотиков) в плане риска развития рецидива симптомов (уровень доказательности - низкий). Однако в 2 исследованиях у пациентов с психозом, агрессией или ажитацией, которые ответили на лечение антипсихотиками, обнаружена польза от продолжения их использования [4,5]. В одном небольшом исследовании отмечено, что большей части пациентов в группе вмешательства (депрескрайбинг) не удалось завершить участие в исследовании [6]. В 2 объединенных исследованиях [4,5] количество баллов по шкале NPI не различалось между группами. В 5-ти необъединенных исследованиях отмена антипсихотиков мало влияла или вообще не влияла на показатели шкал, оценивающих поведенческие и психологические симптомы, статистически значимых различий между группами не выявлено [6,7,10,12,13]. В 2 объединенных исследованиях [4,5] провели анализ подгрупп в соответствии с исходными показателями NPI (≤ 14 или > 14 баллов). Результаты данного анализа свидетельствуют о том, что участники с более серьезными нейропсихиатрическими симптомами (общий показатель NPI выше 14 баллов) могут иметь пользу от продолжения лечения антипсихотиками. Ни в одном из исследований не сообщилось о симптомах отмены антипсихотических ЛС. В 5 исследованиях [5,7,10,11,13] выявлено, что отмена антипсихотических ЛС мало влияет или вообще не влияет на количество неблагоприятных событий между группами (низкий уровень доказательности), т.е. депрескрайбинг не сопровождался абсолютным и относительным увеличением риска развития НПР.

В 5 исследованиях [5,9-11,13] отмена антипсихотиков не оказывала влияния на состояние когнитивных функций (низкий уровень доказательности). Однако в одном исследовании [5] обнаружено, что отмена антипсихотиков приводило к увеличению беглости речи. Также в 2 исследованиях [4,6] не обнаружено статистически значимых различий качества жизни у пациентов в группе вмешательства (депрескрайбинг) и в группе контроля (продолжение лечения антипсихотиками) (низкий уровень доказательности). Также не выявлено, что отмена антипсихотических ЛС влияет на общее функционирование (4 исследования [5,9,10,13]), качество сна (2 исследования [7,12]) и общее клиническое впечатление (3 исследования [5,10,11]) (низкий уровень доказательности). Ввиду очень низкого качества доказательств, по результатам 2 исследований [5,10], не представлялось возможным сделать выводы о влиянии отмены антипсихотических ЛС на смертность.

E.Van Leeuwen и соавт. [1] оценили уровень имеющихся доказательств как низкий. Тем не менее, они считают, что антипсихотические ЛС могут быть успешно и безопасно отменены у пожилых людей с деменцией и нейропсихиатрическими симптомами, которые принимали данные ЛС в течение по крайней мере трех месяцев. Авторы отмечают, что прекращение лечения может оказывать незначительное влияние на поведенческие и психологические симптомы. По их мнению, это согласуется с клиническими наблюдениями о том, что большинство поведенческих проявлений деменции носят периодический характер и часто не сохраняются в течение длительного времени (более трех месяцев).

Анализируя имеющуюся доказательную базу депрескрайбинга антипсихотических ЛС, следует обратить внимание на малочисленность соответствующих исследований, небольшой объем выборки, а также на высокую степень неоднородности используемых в них критериев диагностики, методов оценки эффективности и безопасности депрескрайбинга [14]. Так, в частности, для диагностики деменции в различных исследованиях использовались различные методы. В исследованиях С. Ballard и соавт. 2004 и 2008 гг. [4,5] включали только участников с болезнью Альцгеймера, которые подходят под критерии Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта/Общество болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA) для возможной или вероятной болезни Альцгеймера. S. Bergh и соавт. [6] включали участников с деменцией, связанных с болезнью Альцгеймера или сосудистым типом, или смешанным типом в соответствии с клиническими критериями МКБ-10, S. Bridges-Parlet и соавт. [7] - участников с диагнозами деменция или возможная, или вероятная деменция, а J. Cohen-Mansfield и соавт. [8] вообще не приводят в оригинале статьи данных о использованных диагностических критериях деменции. В свои исследования D.F. Devanand и соавт. 2011 и 2012 гг. [9,10] включали участников с диагнозами деменции по DSM-IV и, вероятно, болезнью Альцгеймера по критериям Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта/Общество болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств (NINCDS-ADRDA), D.J. Findlay и соавт. [11] обследовали пациентов с болезнью Альцгеймера диагностированной в соответствии критериям МКБ-9 (оценивались консультантом-психиатром только на основании данных истории болезни), а S. Ruths и соавт. [12] - больных с диагнозом деменции в соответствии с клиническими критериями МКБ-10.

Хотя в большинстве исследований исходно пациенты имели умеренную или тяжелую деменцию, для оценки исходной степени тяжести когнитивных нарушений были использованы различные методы. При этом не во всех исследованиях исходная степень тяжести когнитивных нарушений являлась критерием включения в исследование. Так, С. Ballard и соавт. [5] включали пациентов с количеством баллов по Стандартизированной Шкале Краткой Оценки Психического Статуса (Standardized Mini-Mental State Examination, SMMSE) от 6 и более или количеством баллов по Шкале Оценки Тяжелой Деменции (Severe Impairment Battery, SIB) > 30. В исследовании D.F. Devanand и соавт. 2011 года [9], участники имели исходное количество баллов по шкале SMMSE в диапазоне от 5 до 26 баллов, а в исследовании тех же авторов 2012 года [10], участники, живущие в семьях - от 5 до 26 баллов, участники, проживавшие в домах престарелых, - от 2 до 26 баллов. J. Cohen-Mansfield и соавт. [8] использовали Краткую Шкалу Когнитивной Оценки (Brief Cognitive Rating Scale, BCRS) для определения исходного состояния когнитивных функций пациентов, без четких критериев включения, а D.J. Findlay и соавт. [11] использовали шкалу CAS (Cognitive Assessment Scale) для оценки когнитивного статуса, также без четких критериев включения. В целом, в 7 исследованиях отсутствуют четкие критерии включения/исключения по тяжести когнитивных нарушений [4,6- 8,11,12].

В нескольких исследованиях были применены критерии включения, основанные на степени тяжести поведенческих проблем на исходном визите. С. Ballard и соавт. [4] включали в свое исследование больных с индивидуальными показателями

Нейропсихиатрического Опросника (NPI) не более 7 баллов, в исследовании S. Bridges- Parlet и соавт. [7] участники были отобраны кураторами-медсестрами, которые выделили физически агрессивных больных с деменцией, получавших лечение антипсихотиками. В пилотном исследовании D.F. Devanand и соавт. [9] участники для включения в исследование должны были иметь признаки психоза, ажитации или агрессии, или их сочетание. Психоз определялся с помощью Шкалы Колумбийского Университета для Психопатологии при Болезни Альцгеймера (Columbia University Scale for Psychopathology in Alzheimer’s Disease, CUSPAD) и Краткой психиатрической оценочной шкалы (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS) (фактор психоза не менее 4). Ажитация и агрессия были оценены на основании CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease), шкалы BRSD (Behavioural Rating Scale for Dementia); оценка> 3 и наличие по крайней мере 10 дней в месяц, в одном или нескольких из пунктов для ажитации, бесцельного блуждания, вербальной агрессии или физической агрессии). А критерий включения в исследование тех же авторов 2012 года [10] был уже другой: пациенты должны были иметь показатель NPI ≥ 4 баллов при обоих скрининговых оценках и исходно по подшкалам оценки иллюзий или галлюцинаций (оценка психоза) или ажитации и агрессии (оценка ажитации/агрессии) (с баллами по подшкалам NPI в диапазоне от 0 до 12). S. Ruths и соавт. [12] включали пациентов в исследование независимо от индивидуальных нейропсихиатрических симптомов, необходимым условиям было только то, что общая сумма баллов по NPI-Q ( Neuropsychiatric Inventory–Questionnaire) должна была быть в диапазоне от 0 до 36 баллов. В 4-х исследованиях показатель тяжести поведенческих нарушений в качестве критерия включения не использовали [5,6,8,11].

При этом, следует отметить, что возрастной и половой состав участников исследований по депрескрайбингу антипсихотических ЛС был сопоставим: средний возраст участников в большинстве исследований составлял 80 лет или более, также в большинстве преобладали женщин, а D.J.Findlay и соавт. [11] включали в свое исследование только женщин.