Примечание. ГКС - глюкокортикостероиды, ДИ – доверительный интервал, иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ЛС – лекарственные средства, НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты, ОР - относительный риск (relative risk), ОШ - отношение шансов (odds ratio)
Н/И – неизвестно Уровни доказательности:
А – есть свидетельства развития нежелательной реакции по данным одного или нескольких рандомизированных клинических исследований
В - есть свидетельства развития нежелательной реакции по данным одного или нескольких нерандомизированных клинических исследований, проспективных наблюдательных исследований, когортных исследований, ретроспективных исследований, исследований типа «случай-контроль», мета-анализов и/или пострегистрационных наблюдательных исследований
С - есть свидетельства развития нежелательной реакции по данным одного или нескольких опубликованных в литературе клинических случаев
Возможные механизмы развития лекарственно-индуцированного делирия.
В настоящий момент, принято считать, что лекарственно-индуцированный делирий, может быть вызван изменением обмена ацетилхолина, дофамина и ряда других биологически активных веществ, но в отличие от гериатрического делирия, он может возникать опосредованно, например, вследствие возникновения фармакологически- индуцированных серотонинового синдрома, злокачественного нейролептического синдрома, а также патологической секреции антидиуретического гормона или развития предрасполагающих факторов (нарушение зрения, запор и др.) [17].
Однако, наиболее часто развитие делирия ассоциировано с блокадой рецепторов к ацетилхолину - эндогенному медиатору, осуществляющему нервно-мышечную передачу, а также являющемуся основным нейромедиатором в парасимпатической нервной системе. Существуют как классические ЛС - М-холиноблокаторы (атропин, ипратропия бромид, тригексифенидил и др.) та и ЛС не классифицируемые как антихолинергические, но обладающие антихолинергическими эффектами (амитриптилин, кветиапин, пароксетин, гидроксизин и др.) [12].
Диагностика лекарственно-индуцированного делирия.
Диагностика лекарственно-индуцированного делирия базируется исключительно на клинической картине и сборе анамнеза, так как в настоящий момент не существует лабораторных и инструментальных методов выявления данной патологии. Во время расспроса пациента рекомендуется обратить особое внимание на прием безрецептурных ЛС, случаи злоупотребления и неправильного применения лекарственных препаратов. Эффективны такие опросники и тесты, как «DSM-5», «CAM» и «MMSE» [3,16].
Профилактика лекарственно-индуцированного делирия .
В медицинской литературе опубликовано ограниченное количество исследований по оценке эффективности мероприятий по профилактике непосредственно лекарственно- индуцированного делирия [18,19], однако, по мнению авторов, мероприятия по профилактике гериатрического делирия, такие как, уменьшение количества факторов риска, отмена/минимизация ЛС, провоцирующих развитие делирия, уменьшение антихолинергической нагрузки, борьба с полипрагмазией, регулярный скрининг когнитивного статуса пациентов могут быть также эффективны и для снижения риска лекарственно-индуцированного делирия. Ключевыми мероприятиями являются оценка антихолинергической нагрузки, а также риска развития лекарственно-индуцированного делирия.
Для оценки антихолинергической нагрузки на сегодняшний день используется два основных метода: путем оценки антихолинергической активности плазмы крови пациента и применением различных шкал, распределяющие ЛС по величине антихолинергической активности с присвоением им определенного количества баллов, суммирование которых может дать представление об антихолинергической нагрузке. Наиболее широко в клинической практике применяется шкала антихолинергической нагрузки «Anticholinergic cognitive burden scale», «ACB» [12, 20]. Соответственно, чем выше общая антихолинергическая нагрузка фармакотерапии, тем выше вероятность (риск) развития осложнений и лекарственно-индуцированного делирия.
Так, в ретроспективном, кросс-секционном исследовании, проведенном на пожилых людях, госпитализированных в гериатрическое отделение интенсивной терапии San Gerardo Hospital in Monza (Italy) в период с июня 2014 по январь 2015 были получены следующие результаты: из 477 пациентов, вошедших в исследование с помощью теста 4 ‘A’t (4AT) делирий был диагностирован у 151 (31,7%) больных, 377 из которых (79,0%) получали как минимум 1 препарат, обладающий антихолинергической активностью в соответствии со шкалой «ACB». У пациентов с делирием антихолинергическая нагрузка была выше, чем у пациентов без делирия (р<0,05). Наибольший риск делирия (повышение в 3-6 раз) была у пациентов с ≥ 3 баллами антихолинергической нагрузки. Была выявлена сильная зависимость между дозой препаратов и делирием в модели, скорректированной на возраст и пол [отношение шансов (ОШ) 5,88, 95% доверительный интервал (ДИ) 2,10– 16,60, p = 0,00007], для моделей с коррекцией на деменцию и Mini Nutritional Assessment тест данный тренд был ниже (ОШ 2,73, 95% ДИ 0,85–8,77, p = 0,12) [21].
Для оценки величины риска развития лекарственно-индуцированного делирия (особенно при применении антихолинергических ЛС) была предложена шкала «Delirium Drug Scale (DDS)», которая представляет собой перечень ЛС, каждому из которых присвоен ранк («вес») 1 или 2, который необходимо умножить на «фактор дозы», рассчитываемый по формуле: фактор дозы = доза/доза+минимальная гериатрическая доза [22]. Минимальные гериатрические дозы брались из Geriatric Dosage Handbook [23]. Ранк ЛС, умноженный на фактор дозы называется «взвешенный ранк». Общий риск («лекарственная нагрузка») развития делирия рассчитывается как сумма взвешенных ранков всех ЛС. Ранк («вес») 1 присваивался ЛС в случае, если оно имело слабо выраженную антихолинергическую активность и плохо проникало в центральную нервную систему (ЦНС), слабо выраженную антихолинергическую активность и аффинитет к м-холинорецепторам в ЦНС или слабую связь с риском развития делирия по данным литературы. Лекарственным средствам с выраженной антихолинергической активностью и хорошо проникающим в ЦНС, с выраженной антихолинергической активностью и имеющим аффинитет к м-холинорецепторам в ЦНС или сильную связь с риском развития делирия по данным литературы присваивался ранк 2 [22] (таблица 2).