Раздел 3. Современные проблемы и распространение антибиотикорезистентности в РФ

В строгом смысле антибактериальные препараты следует подразделять на антибиотики (вещества биологического происхождения и их полусинтетические производные) и химиопрепараты (полностью синтетические соединения). Однако в настоящее время авторитетная международная организация Европейское общество по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases – ESCMID) считает возможным использовать термин «антибиотики» применительно как к антибиотикам в узком смысле, так и к химиопрепаратам [1]. В настоящем документе под антибиотикорезистентностью понимается устойчивость к антибиотикам в широком смысле.

Известны два принципиальных генетических механизма формирования и распространения антимикробной резистентности среди бактерий – возбудителей инфекций человека и животных:

• приобретение бактериями чужеродной генетической информации;
• модификация генома бактерий в результате мутаций.

Оба указанных механизма вызывают сходные, но не идентичные изменения структуры мишеней действия антибиотиков, механизмов их транспорта и метаболизма, приводящие к фенотипическому проявлению устойчивости к антибиотикам. Необходимо отметить, что указанные генетические и метаболические изменения возникают спонтанно и не являются следствием воздействия антибиотиков.

Однако в условиях прессинга антибиотиков устойчивые бактерии получают селективные преимущества для распространения. Условия существования бактерий в зависимости от интенсивности контактов с антибактериальными препаратами можно разделить на несколько основных групп. В подавляющем большинстве естественных экосистем бактерии подвергаются воздействию крайне низких концентраций соединений с антибактериальной активностью, вырабатываемых грибами и бактериями. Интенсивность воздействия антибиотиков на бактерии, находящиеся в организме условно здоровых людей и в их ближайшем окружении (прежде всего среди сельскохозяйственных животных), варьирует в разных странах в достаточно широких пределах в зависимости от практики этиотропной терапии амбулаторных инфекций и практики применения антибиотиков в сельском хозяйстве.

И, наконец, в условиях лечебных учреждений бактерии подвергаются практически постоянному воздействию высоких концентраций антибактериальных препаратов в различных комбинациях. При этом наиболее интенсивный прессинг отмечается в отделениях интенсивной терапии и реанимации (ОРИТ), что приводит к формированию генетических линий множественно устойчивых бактерий. Сформированные в ОРИТ резистентные бактерии могут выходить за пределы стационаров и распространяться в популяции здоровых людей, сельскохозяйственных и синантропных животных. Формирование и распространение устойчивых бактерий – естественный и неизбежный процесс, однако его скорость напрямую зависит от селективного прессинга антибиотиков, выраженность которого, в свою очередь, определяется объемом потребления этих препаратов как в медицине, так и в сельском хозяйстве (животноводстве и ветеринарии).

К сожалению, в последние десятилетия рост потребления антибиотиков во всех сегментах приобрел неконтролируемый характер. Оценивая закономерности распространения резистентности, следует отметить такой феномен, как «параллельный ущерб», заключающийся в селекции резистентности не только и не столько среди штаммов возбудителей, на которых была направлена антибактериальная терапия, но и среди микроорганизмов, не являвшихся этиологически значимыми, более того – среди микроорганизмов, изначально даже не входивших в спектр активности препарата. Учитывая тот факт, что в ближайшие несколько лет появление новых групп антибиотиков, преодолевающих наиболее актуальные механизмы резистентности маловероятно, особую актуальность приобретают мероприятия, направленные на снижение потребления антибиотиков, такие как стратегия контроля антибактериальной терапии.

Необходимо отметить, что полностью предотвратить формирование бактериями устойчивости к антибиотикам, вероятно, невозможно, реалистичной задачей может быть сдерживание распространения этого явления. При решении любой проблемы, в том числе и сдерживания антибиотикорезистентности, необходимо выделить наиболее существенные элементы, воздействие на которые может обеспечить скорейшее достижение цели. В 2013 году США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) опубликовали документ, классифицирующий резистентные бактерии по степени их угрозы системе здравоохранения, а в 2017 году классификацию резистентных бактерий по степени приоритетности разработки новых антибактериальных препаратов для их лечения опубликовала ВОЗ. Обе классификации представлены в табл. 3.

Таблица 3. Классификация антибиотикорезистентных бактерий по уровню угрозы здравоохранению и приоритетности разработки новых антибиотиков

Устойчивость грамотрицательных бактерий к карбапенемам. Эксперты обеих организаций (CDC и ВОЗ) единогласны в оценке распространения среди грамотрицательных бактерий устойчивости к карбапенемам как наиболее серьезной угрозы, требующей немедленных действий, поскольку выбор препаратов для лечения инфекций, вызываемых этими бактериями, крайне ограничен. В течение первых 20 лет клинического применения карбапенемов эти антибиотики рассматривались как абсолютно надежные, устойчивость к ним среди представителей семейства Enterobacteriaceae описывали крайне редко, хотя среди P. aeruginosa устойчивость выявляли уже в конце 80-х гг. Чаще резистентность была связана со снижением проницаемости внешних структур бактериальной клетки, гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С и/или активацией систем выведения препаратов из бактериальной клетки.

Ситуация с резистентностью к карбапенемам принципиально изменилась после появления продуцентов карбапенемаз с плазмидной локализацией кодирующих генов. Количество известных карбапенемаз лавинообразно нарастает, однако глобальное распространение в настоящее время получили немногие представители класса В (металло-бета-лактамазы – МБЛ) – IMP-тип, VIM-тип и NDM-тип; а также класса А – КРС-тип и класса D – ОХА-тип. Перечисленные карбапенемазы в настоящее время распространены среди основных групп грамотрицательных бактерий, но при этом можно выделить и определенные особенности.

Среди Enterobacteriaceae, премущественно среди Klebsiella spp., распространены карбапенемазы типов КРС, ОХА-48 и NDM; среди P. aeruginosa – тип VIM; среди Acinetobacter spp. – типы ОХА-23, ОХА-40, ОХА-51 и ОХА-58. Первая публикация об обнаружении в десяти городах европейской и азиатской частей России P. aeruginosa, продуцирующих карбапенемазы VIM-типа, относится к 2006 году [2], в дальнейшем было установлено преимущественное распространение в Российской Федерации генетических линий ST235 и ST234 [3]. В 2012 году появились сообщения о выделении у Enterobacteriaceae на территории Российской Федерации карбапенемаз VIM-4 [4], OXA-48 [5], NDM-1 [6, 7]. В 2014 году было сообщено об обнаружении карбапенемаз КРС-типа [8].

Оценить скорость распространения продуцентов карбапенемаз в Российской Федерации достаточно сложно. Так, в 2014 году были опубликованы результаты многоцентрового исследования, в ходе которого были обнаружены лишь единичные продуценты карбапенемаз NDM- и ОХА-48-типа [9]. Однако уже в 2016 г. энтеробактерии, продуцирующие карбапенемазы, выявили более чем в 10 городах европейской и азиатской частей России, при этом 9,2% клебсиелл, циркулирующих в стационарах Санкт-Петербурга, продуцировали карбапенемазы, в 5,9% это были ферменты NDM-типа, в 1,4% ОХА-48-типа, а в 1,9% случаев бактерии продуцировали одновременно оба фермента [10]. По предварительным неопубликованным данным, в 2017 году частота продукции карбапенемаз среди клебсиелл в Санкт-Петербурге превысила 20%, из многих городов поступают персональные сообщения об обнаружении продуцентов карбапенемаз.

Для продуцентов карбапенемаз характерна высокая частота ассоциированной устойчивости к антибиотикам разных групп, зачастую они сохраняют чувствительность только к тигециклину и полимиксинам (полимиксину В и колистину). Несмотря на достаточно длительную историю клинического применения, устойчивость к тигециклину среди Enterobacteriaceae, по данным международных многоцентровых исследований, сохраняется на невысоком уровне (приблизительно 5–10%) [11, 12]. В России частота устойчивости среди продуцентов различных карбапенемаз колебалась в пределах 6,7–14,8% [10], что позволяет оценивать тигециклин как базовый препарат для лечения соответствующих инфекций. Полимиксины (полимиксин В и колистин) относятся к давно известным, но частично забытым антибиотикам, их «ренессанс» начался именно на фоне распространения карбапенемаз. Серьезным недостатком полимиксинов является возможность развития резистентности в процессе терапии, а также недавно обнаруженная плазмидная локализация генов резистентности [13], что создает потенциальную угрозу ее быстрого распространения. В распространении на территории России карбапенемаз среди Enterobacteriaceae проявляются некоторые географические различия.

Так, если в Санкт-Петербурге превалируют карбапенемазы NDM-типа, то в Москве и других регионах доминирует тип ОХА-48. Эти особенности имеют крайне важное практическое значение для планирования рациональной терапии. В 2017 году в Российской Федерации был разрешен к медцинскому применению новый ингибиторзащищенный цефалоспорин – цефтазидим/авибактам. Входящий в состав комбинированного препарата ингибитор бета-лактамаз авибактам эффективно подавляет бета-лактамазы А-, С- и частично D-типов, но неактивен в отношении металло-бета-лактамаз В-типа.

Вполне очевидно, что при обосновании рациональной этиотропной терапии инфекций данные о локальной резистентности имеют приоритет по сравнению с данными многоцентровых исследований.

Если среди Enterobacteriaceae продукция карбапенемаз является ведущим механизмом устойчивости к карбапенемам, то среди неферментирующих бактерий механизмы устойчивости более разнообразны. Наряду с продукцией карбапенемаз у P. aeruginosa и Acinetobacter spp. широко распространены комбинации таких механизмов, как гиперэкспрессия собственных хромосомных бета-лактамаз, активация эффлюксных помп, нарушение проницаемости внешних структур, связанное с дефектами пориновых каналов. Превалирование тех или иных механизмов может существенно различаться даже в территориально близких учреждениях, что еще раз подчеркивает актуальность локальных данных о резистентности.

Устойчивость грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам. Вторым по важности, но исторически более ранним и широко распространенным механизмом резистентности как на глобальном уровне, так и в России рассматривают бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). В указанную группу входят многочисленные ферменты классов А, С и D, их основным свойством является способность разрушать все цефалоспориновые антибиотики. Для продуцентов БЛРС также характерна ассоциированная устойчивость к антибиотикам основных значимых групп (аминогликозидам и фторхинолононам), но сохранение чувствительности к карбапенемам. Первое описание БЛРС относится к 1979 г. [14], в России первые БЛРС были описаны в 1998 г. [15].

Однако, скорее всего, ранние этапы появления и распространения этих ферментов в России прошли незамеченными, поскольку уже в 1999 г. в ОРИТ некоторых стационаров Москвы более 90% клебсиелл демонстрировали устойчивость к цефалоспоринам III поколения [16]. Принципиально сходные данные были получены более чем через 10 лет в ходе многоцентрового исследования в 2011–2012 гг. [9]. Столь широкое распространение БЛРС привело к утрате клинического значения при госпитальных инфекциях важнейших групп антибиотиков: цефалоспоринов, аминогликозидов и фторхинолонов. К крайне негативной глобальной тенденции следует отнести выход продуцентов БЛРС за пределы стационаров, такие бактерии обнаруживают не только у пациентов с внебольничными инфекциями, но и в окружающей среде. Продуценты БЛРС были обнаружены даже в сточных водах с полярной станции в Антарктиде [17].

Наибольшее практическое значение имеет появление БЛРС среди возбудителей внебольничных осложненных интраабдоминальных инфекций и инфекций мочевыводящих путей, поскольку требует пересмотра устоявшихся подходов к эмпирической терапии: перехода с цефалоспоринов III–IV поколений на карбапенемы. Рост частоты продуцентов БЛРС среди возбудителей внебольничных инфекций отмечают как в различных регионах мира [18], так и в России [19]. В российском пилотном многоцентровом исследовании этиологии и антибиотикорезистентности возбудителей перитонитов установлено, что E. coli и Klebsiella spp. являлись наиболее частыми возбудителями перитонитов как внебольничной, так и нозокомиальной этиологии. Обобщенные данные свидетельствуют о более высоком уровне антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов возбудителей по сравнению с внебольничными: продукция БЛРС была выявлена у 21% внебольничных и 59% нозокомиальных штаммов. Несмотря на крайне высокий уровень распространения устойчивости возбудителей госпитальных инфекций к цефалоспоринам, фторхинолонам и аминогликозидам и рост этих показателей среди возбудителей внебольничных инфекций, перечисленные антибиотики остаются ведущими по объему потребления в стационарах России. По данным исследования ЭРГИНИ, при нозокомиальных инфекциях 42% назначений антибиотиков приходилось на фторхинолоны и цефалоспорины, при частоте устойчивости к этим антибиотикам на уровне 60–90% [20].

В стационарах Санкт-Петербурга 80% назначений антибиотиков приходится на цефтриаксон, цефотаксим, цефазолин, ципрофлоксацин и метронидазол, при этом, несмотря на частоту устойчивости к перечисленным антибиотикам на уровне 60–80%, не отмечается сколь-нибудь значительного количества случаев неудачи антибактериальной терапии [21]. Даже если учесть вероятность ошибок при проведении указанных исследований, есть все основания признать, что от 30 до 60% назначений антибиотиков в стационарах абсолютно необоснованы.