5.Профилактика и диспансерное наблюдение

Факторы, определяющие прогноз после трансплантации сердца.

По данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT), 50%-ная выживаемость больных после трансплантации сердца составляет 10 лет, а для больных, переживших первый год после операции - 13 лет. У больных, переживших 1 -й год после трансплантации сердца, вероятность прожить 10 лет составляет 6 3%, 20 лет - 2 7 %. По данным Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. умакова, 5-летняя выживаемость больных, у которых трансплантация сердца была выполнена в 2006-2013 годах ( 223), составила 80%.

Основные причины смерти после трансплантации сердца - острое отторжение трансплантата, сердечная недостаточность, болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (васкулопатия трансплантата), инфекции, почечная недостаточность, онкологические заболевания. Отторжение трансплантата и инфекции являются ведущими причинами смерти в течение первых трех лет после трансплантации сердца, в то время как злокачественные новообразования и БКАПС - в последующем периоде.

Факторы риска нежелательных событий в течение первого года после трансплантации сердца:

• возраст и вес донора;
• причина сердечной недостаточности реципиента (у больных неишемической кардиомиопатией прогноз лучше);
• длительность ишемии трансплантата;
• ретрансплантация;
• необходимость механической поддержки кровообращения в предоперационном и периоперационном периодах
• возраст реципиента (отмечается - образная зависимость, наименьший риск у 40- летних реципиентов) ;
• индекс массы тела реципиента;
• уровни билирубина и креатинина в крови;
• легочная гипертензия;
• почечная недостаточность
• инфекции.

Факторы риска нежелательных событий в течение 5 лет после трансплантации сердца, помимо указанных выше, включают:

• количество трансплантаций, выполняемых трансплантологическим центром;
• впервые выявленный сахарный диабет;
• наличие беременностей в анамнезе;
• несовместимость трансплантата по HLA антигенам и группе крови.

Анализ выполненных в ФНЦТИО им. акад. В.И. умакова трансплантаций сердца за период с 1987 по 2006 г ( 71), показал, что степень совместимости по HLA- A-B- не оказывает достоверного негативного влияния на прогноз отдаленной выживаемости. Наилучший прогноз отдаленной выживаемости ассоциируется с мужским полом реципиентов и принадлежностью к возрастной группе старше 40 лет. Принадлежность реципиентов к возрастной группе менее 40 лет обусловливает более раннее развитие васкулопатии трансплантата, в патогенезе которой важную роль играет хроническое гуморальное отторжение.

При анализе влияния предтрансплантационной патологии на частоту развития эпизодов острого отторжения у реципиентов с дилатационной кардиомиопатией, ишемической кардиомиопатией, активным миокардитом получены неблагоприятные результаты только при активном миокардите, что проявляется возможностью развития в посттрансплантационном периоде персистирующего острого отторжения.

Мониторирование безопасности иммуносупрессивной терапии.

Рекомендации по выявлению побочных действий иммуносупрессивной терапии.

Класс I:

1. У больных после трансплантации сердца целесообразно проводить мониторинг эффективности и безопасности иммуносупрессивной терапии. При развитии специфических побочных действий целесообразно производить снижение дозы (замену) лекарственных средств при поддержании адекватного уровня иммуносупрессии.

Значимые лекарственные взаимодействия иммуносупрессивных лекарственных средств.

Ферментная система цитохрома CYP3A и гастроинтестинального гликопротеина P играют ключевую роль в метаболизме многих иммуносупрессантов, таких как циклоспорин, такролимус, сиролимус и эверолимус. Таким образом, лекарственные средства изменяющие активность цитохрома или Р-гликопротеина могут приводить к повышению или снижению концентрации иммуносупрессантов в крови.

Наиболее серьезным побочным эффектов статинов у реципиентов трансплантата сердца является миозит, который может перейти в рабдомиолиз и привести к такому осложнению как почечная недостаточность. Риск этого побочного эффекта выше у липофильных, чем у гидрофильных статинов за счет большей пенетрации в мышцы.

Опасное для жизни неблагоприятное событие - рабдомиолиз - может развиться при одновременном при ме циклоспорина и ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил- коэнзим- А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), ловастатина или симвастатина, так как при таком сочетании повышается концентрация статинов в крови. Этот эффект может быть усилен при одновременном приеме клопидогреля или гемфиброзила, так как препараты всех этих трех групп метаболизируются с помощью ферментов цитохрома Р450. Добавление клопидогреля к переносимой комбинации циклоспорина и статинов может привести к повышению концентрации статинов в плазме из-за конкурентного связывания свободных рецепторов- мишеней. Подобный эффект не развивается при комбинации циклоспорина, клопидогреля и правастатина, так как последний препарат метаболизируется иным путем, без участия цитохрома Р450. В отличие от статинов, фибраты сами по себе ассоциируются с высоким риском рабдомиолиза на фоне иммуносупрессии циклоспорином, частота которого значительно возрастает при добавлении к фибратам статинов или других препаратов с возможным опасным лекарственным взаимодействием (Табл. 6).

Таблица 6. Лекарственные средства, оказывающие влияние на систему цитохрома Р450

Минимизация иммуносупрессивной терапии.

Стратегии минимизации иммуносупрессии.

Снижение дозы кортикостероидов.

Минимизация кортикостероидов и их отмена рассматривается как благоприятный фактор для увеличения продолжительности и улучшения качества жизни пациентов за счет исключения побочных эффектов длительной терапии кортикостероидами.

Прием кортикостероидов может сопровождаться:

• нарушениями углеводного обмена (развития толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа);
• дислипидемией;
• артериальная гипертония;
• остеопороз;
• повышение риска развития инфекционных заболеваний. В связи с тем, что на фоне приема кортикостероидов может отмечаться ряд нежелательных побочных действий, уменьшение дозы принимаемых препаратов было бы желательным, если это снижение не приведет к отторжению трансплантата (если безопасно). Уменьшение дозы кортикостероидов в первую очередь возможно у больных с низким риском развития отторжения трансплантата. Больные с низким риском развития отторжения трансплантата:
• отсутствие циркулирующих антилейкоцитарных антигенов человека (HLA) ;
• нерожавшие женщины;
• отсутствие эпизодов отторжения в анамнезе;
• лица старшего возраста.

Лицам с низким риском развития отторжения трансплантата возможно более раннее снижение дозировки и отмена кортикостероидных препаратов. У больных после трансплантации сердца (ТС) большее количество несовпадений по HLA антигенам является важным фактором риска нежелательных событий в случае снижения дозы кортикостероидов. Таким образом, при выборе индивидуальной тактики лечения кортикостероидами, необходимо учитывать степень иммунологического несоответствия между донорским органом и реципиентом. По данным ранняя отмена преднизолона в течение первого месяца после трансплантации сердца была успешна у 49-70% больных. В связи с тем, что чаще всего острое отторжение трансплантата развивается в течение первых месяцев после трансплантации сердца, отмена кортикостероидов по прошествии месяцев может быть успешно проведена у 80% больных, даже при отсутствии предшествующей индукционной терапии. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT), более 40% больных могли успешно обходиться без кортикостероидов на протяжении 5-летнего периода. Обычно, при отмене кортикостероидов руководствуются стандартизированным протоколом и под контролем результатов серийной биопсии миокарда. Результаты рандомизированных сравнительных исследований свидетельствуют, что у лиц с низким риском отторжения трансплантата отмена кортикостероидов не повышает риск отторжения трансплантата, но сопровождается снижением смертности в раннем периоде.

Уменьшение дозы ингибиторов кальциневрина.

Ингибиторы кальциневрина, циклоспорин и такролимус,- являются базовым компонентом иммуносупрессивной терапии после ТС. Одним из нежелательных действий ингибиторов кальциневрина является развитие почечной недостаточности. Вероятность развития хронической почечной недостаточности у больных после трансплантации сердца превышает 10% в течение 5 лет и в основном развитие почечной недостаточности связывают именно с длительным приемом этой группы лекарственных средств. В раннем периода после трансплантации сердца, когда риск отторжения наибольший, ингибиторы кальциневрина назначаются в высоких дозах, которые впоследствии снижаются. В ряде клинических исследований изучалась возможность снижения дозы или прекращения приема ингибиторов кальциневрина.

Назначение микофенолата мофетила, но не азатиоприна, позволило успешно добиться снижения дозы ингибиторов кальциневрина и сопровождалось более низким риском развития отторжения трансплантата, почечной недостаточности и возможностью полной отмены кортикостероидов.

В проспективном многоцентровом исследовании замена азатиоприна на микофенолата мофетил до начала снижения дозы циклоспорина сопровождалось существенным снижением уровней сывороточного креатинина, в то время как в контрольной группе (лица, продолжающие принимать азатиоприн) отмечалось некоторое повышение уровней креатинина в крови.

Снижение дозы циклоспорина также сопровождалось достоверным снижением уровней артериального давления. Похожие результаты были также получены в ряде небольших исследований.

В то же время, позднее снижение дозы циклоспорина без дополнительной терапии не сопровождалось улучшением почечной функции. Замена сиролимусом азатиоприна также обладала ограниченными преимуществами в плане минимизации дозы ингибиторов кальциневрина в связи с тем, что лекарственные средства из группы ингибиторов сигнала пролиферации, к которым относится сиролимус, могут усиливать нефротоксичность ингибиторов кальциневрина. На сегодняшний день отношение к использованию ингибиторов сигнала пролиферации с целью уменьшения дозы ингибиторов кальциневрина для снижения нефротоксичности последних является противоречивым (нецелесообразным, нет однозначного мнения).

Отмена ингибиторов кальциневрина.

В отдаленном периоде после трансплантации сердца замена ингибиторов кальциневрина или микофенолата мофетила на сиролимус и целенаправленное снижение дозы ингибиторов кальциневрина способствует улучшению почечной функции и снижению риска васкулопатии, не сопровождаясь повышением риска развития отторжения трансплантата.

Таким образом, в то время как назначение сиролимуса без ингибиторов кальциневрина на ранних сроках после оперативного вмешательства, является нежелательным, в связи с тем, что в этот период риск отторжения трансплантата является наивысшим и иммуносупрессивная терапия при помощи ингибиторов кальциневрина имеет важное значение, в отдаленном периоде после трансплантации сердца у стабильных больных (у больных с низким риском) ингибиторы кальциневрина могут быть заменены на сиролимус и замена ингибиторов кальциневрина может сопровождаться улучшением почечной функции.