7.2 Молекулярная неинвазивная диагностика с определением белковых и цитогенетических онкомаркеров в моче
Рекомендуется не применять рутинное определение белковых и цитогенетических онкомаркеров в моче для диагностики и динамического наблюдения за пациентами с РМП [65-68].
Комментарии: Учитывая неоднозначные показатели чувствительности и специфичности ЦИ мочи, были предложены к использованию целый ряд маркеров мочи [65]. Однако ни один из них в настоящее время не применяется в рутинной практике и не указан в клинических рекомендациях. В табл. 2 представлены некоторые диагностические тесты мочи, результаты которых были оценены в различных клинических исследованиях с достаточным количеством пациентов [66–68].
Таблица 3. Краткая информация об основных маркерах, выявляемых в моче
| Маркеры | ОЧ, % | ОС, % | Чувствительность по отношению к опухолям T1G3, % | УД |
| FISH test | 30–86 | 63–95 | 66–70 | 3 |
| Микросателлитный анализ | 58–92 | 73–100 | 90–92 | 1b |
| Immunocytochemical test | 52–100 | 63–75 | 62–92 | 3 |
| NMP22 | 47–100 | 55–98 | 75–83 | 3 |
| bladder tumor antigen test stat | 29–83 | 56–86 | 62–75 | 3 |
| Цитокератины | 12–88 | 73–95 | 33–100 | 3 |
ОЧ – общая чувствительность, ОС – общая специфичность
Имеющиеся данные на основании полученных результатов оценки различных тест-систем позволяют сделать следующие выводы:
- Чувствительность обычно выше за счет меньшей специфичности по сравнению с ЦИ мочи [69–73]
- Доброкачественные процессы и предшествующие инстилляции вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** могут влиять на результаты многих тестов мочевого маркера [69,70]
- Требования к чувствительности и специфичности теста мочевого маркера в значительной степени зависят от клинической картины (скрининг, первичный процесс, динамическое наблюдение [группа риска: высокий риск, низкий или промежуточный]) [70,74]
- Положительные результаты цитологического анализа, FISH test, белка ядерного матрикса 22 и микросателлитного анализа у пациентов с отрицательными данными цистоскопии и компьютерной томографии ВМП позволяют с большей вероятностью выявить возникновение рецидива и, возможно, прогрессирования [75–80]
Молекулярно-генетические методы исследования применяют в лабораторной диагностике рака мочевого пузыря, в основном, для решения трех практических задач: уточняющей неинвазивной диагностики рецидива НМИ РМП для снижения количества ненужных цистоскопий с биопсиями, выявления молекулярных мишеней метастатического РМП для таргетной терапии и диагностики редких наследственных форм РМП [133].
Тест-системы для неинвазивной диагностики РМП и его рецидива в моче представляют собой в большинстве случаев комбинированный тест на несколько частых мутаций РМП (FGFR3, TERT), аберрантно гиперметилированных генов, экспрессию РНК и/или белковых онкомаркеров. Эти тесты в большей мере предназначены для уточняющей диагностики при мониторинге возникновения рецидива НМИ РМП в узких когортах пациентов, для которых характерна низкая чувствительность цитологического анализа (небольшие высокодифференцированные опухоли, гематурия) [134-136, 236, 243, 245]. Однако в настоящее время в России ни одна из молекулярно-генетических тест-систем для неинвазивной диагностики РМП не зарегистрирована, и в актуальную версию ведущих зарубежных и отечественных клинических рекомендаций не входит. Аналогичное замечание касается выявления соматических мутаций FGFR3 у пациентов с местнораспространенным неоперабельным и/или метастатическим РМП при решении вопроса о назначении эрдафитиниба - препарат и тест-система для FGFR-тестирования одобрены FDA и присутствуют в рекомендациях NCCN v.5 2021, но пока не имеют регистрационных удостоверений в России [247-249, 252].
Диагностика синдрома Линча с развитием РМП. Наследственный РМП встречается в недифференцированной когорте пациентов с частотой около 0,5-1% и относится, в основном, к проявлениям синдрома Линча – наследственного онкологического синдрома, который обусловлен мутацией в одном из генов системы репарации неспаренных нуклеотидов (MMR – mismatch repair deficiency): MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 или EPCAM. При этом синдроме в порядке убывания по частоте встречаемости описаны колоректальный рак, эндометриоидный рак, рак яичников, рак желудка, уротелиальные карциномы различных отделов мочевыделительной системы, рак предстательной железы и некоторые другие типы опухолей. РМП чаще развивается при мутации в MSH2. На наследственный характер заболевания может указывать молодой возраст пациента, неблагоприятный семейный онкологический анамнез, первично-множественные опухоли, в анамнезе пациента - новообразования в других органах-мишенях синдрома Линча. Молекулярно-генетическая диагностика заключается в анализе микросателлитной нестабильности, высокую степень которой (статус MSI-H) рассматривают как вероятное подтверждение заболевания. Однако минимальная панель из 5 мононуклеотидных STR-маркеров, зачастую используемая при колоректальном раке, в опухолях других типов обладает недостаточной чувствительностью. В связи с этим статус MSI-H в уротелиальных карциномах следует определять с помощью ИГХ-анализа и выявления потери экспрессии одного из ключевых участников системы репарации неспаренных оснований: MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2 [255, 258]. В случае выявления MSI-H наиболее информативным генетическим исследованием является определение герминальной мутации в генах-кандидатах синдрома Линча с помощью высокопроизводительного секвенирования (ВПС, англ. аналог – NGS, next generation sequencing) панели генов MMR. В отдельных случаях РМП может развиваться у носителей герминальных мутаций в генах BRCA1/2, MUTYH, RB1 и некоторых других. Если молодой пациент не удовлетворяет диагностическим критериям синдрома Линча, то ему может быть выполнено ВПС экзома или мультигенной онкологической панели [296-298]. Диагностику и динамическое наблюдение пациентов с наследственными онкологическими синдромами целесообразно проводить с участием врача-генетика, который проводит медико-генетическое консультирование пробанда, в также его родственников – возможных носителей патогенной мутации.