Ниволумаб** в комбинации с ипилимумабом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рандомизированном исследовании III фазы CheckMate 214, первичными целями которого являлись ОВ, БПВ и ЧОО у пациентов групп промежуточного и плохого прогноза IMDC. У данной категории больных при медиане наблюдения 48 мес комбинированная иммунотерапия продемонстрировала достоверное преимущество ОВ (медиана 48,1 и 26,6 мес соответственно), БПВ (медиана 11,2 и 8,3 мес соответственно) и ЧОО (42 и 27 %, включая полный ответ у 10,4 и 1,4 % больных соответственно) по сравнению с группой контроля. У подгруппы больных с саркоматоидной дифференцировкой опухоли комбинация обеспечивала значимое преимущество ОВ (р = 0,0004) и БПВ (р = 0,0093) по сравнению с сунитинибом** [185]. НЯ, ассоциированные с комбинированной иммунотерапией или монотерапией сунитинибом**, были зарегистрированы у 94 и 97,4 %, достигли III−IV степеней тяжести у 48 и 64 %, являлись поводом для отмены лечения у 22 и 12 % и были сочетаны с причиной смерти 8 и 4 пациентов соответственно [186].
Пембролизумаб** в комбинации с #акситинибом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-426. Комбинированная терапия обеспечивала убедительное преимущество ОВ (медиана 45,7 и 40,1 мес соответственно; р <0,001), БПВ (медиана 15,7 и 11,1 мес соответственно; р <0,0001) по сравнению с сунитинибом**. Различия выживаемости достигли статистической значимости в группах промежуточного и плохого прогноза. ЧОО в группе пембролизумаба** с #акситинибом** оказалась значимо выше, чем в группе контроля (60,4 и 39,6 %, включая полный ответ у 10,0 и 3,5 % больных соответственно). У подгруппы больных с саркоматоидной дифференцировкой опухоли комбинация по сравнению с сунитинибом** обеспечивала значимое преимущество ЧОО (58,8 и 31,5 %), БПВ (медиана не достигнута и 8,4 мес), но не ОВ. НЯ регистрировали в группах комбинации и сунитиниба** с одинаковой частотой (96,3 и 97,6 % соответственно), включая НЯ III−V степеней тяжести (62,9 и 58,1 % соответственно). Наиболее частыми тяжелыми НЯ, ассоциированными с терапией пембролизумабом** и #акситинибом**, являлись АГ, элевация активности трансаминаз и диарея [187].
Авелумаб** в комбинации с #акситинибом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы JAVELIN Renal 101. Первичными целями являлись БПВ и ОВ у больных с PD-L1-позитивными опухолями (PD-L1+), вторичными – БПВ и ОВ у всех пациентов. По данным промежуточного анализа комбинированная терапия обеспечивала значимое преимущество БПВ как у больных с опухолями PD-L1+ (ОР 0,61; 95 % ДИ 0,48–0,79), так и во всей популяции исследования (медиана БПВ 13,8 и 8,4 мес соответственно; ОР 0,69; p = 0,0002). При медиане наблюдения 19 мес частота смертей составила 27 %, и данные по ОВ являются незрелыми. ЧОО в группе комбинации достигла 51,4 %, что превышает 25,7 % в группе сунитиниба**. У больных с саркоматоидным компонентом в опухоли авелумаб** с #акситинибом** по сравнению с сунитинибом** значимо увеличивали БПВ и ЧОО [188]. Наиболее частыми НЯ у больных, получавших авелумаб** с #акситинибом**, являлись диарея (62 %), слабость (53 %), гипертензия (50%), костно-мышечная боль (40 %), тошнота (34 %), мукозиты (34 %), ладонно-подошвенный синдром (33 %) и дисфония (31 %). Чаще всего III–IV степеней тяжести достигали АГ (26 %) гепатотоксичность (9 %) и диарея (8 %) [189].
Пембролизумаб** в комбинации с ленватинибом** и ленватиниб** в комбинации с эверолимусом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рандомизированном исследовании III фазы KEYNOTE-581/CLEAR. Первичной целью исследования являлась БПВ, вторичными – ОВ и ЧОО. БПВ была значимо выше в группе больных, получавших пембролизумаб** c ленватинибом**, по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб** (медиана 23,9 и 9,2 мес соответственно; р <0.001), а также в группе больных, получавших ленватиниб** в комбинации с эверолимусом**, по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб** (медиана 14,7 и 9,2 мес соответственно; р <0.001). ОВ оказалась выше при использовании пембролизумаба** c ленватинибом** по сравнению с назначением сунитиниба** (р = 0,005); различия результатов между группами ленватиниба** с эверолимусом** и сунитиниба** не достигли статистической значимости (р = 0,30). ЧОО была значимо выше у больных, получавших комбинации пембролизумаба** c ленватинибом** (71 %) и ленватиниба** с эверолимусом** (53,5 %), по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб** (36,1 %) (р <0,0001 для всех). Наиболее частыми НЯ у больных, получавших пембролизумаб** c ленватинибом**, являлись диарея (61,4 %), гипертензия (55,4 %), гипотиреоз (47,2 %), снижение аппетита (40,3 %), слабость (40,1 %) и тошнота (35,8 %). НЯ достигли III степени тяжести и выше у 82,4 % пациентов данной группы [190].
Ниволумаб** в комбинации с кабозантинибом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы CheckMate 9ER, первичной конечной точкой которого являлась БПВ, вторичными – ОВ и ЧОО. При медиане наблюдения 18,1 мес медиана БПВ составила 16,6 мес в группе комбинации и 8,3 мес в группе сунитиниба** (р <0,001); 12-месячная ОВ достигла 85,7 и 75,6 % соответственно (р = 0,001). Объективный ответ был зарегистрирован у 55,7 % больных, получавших ниволумаб** с кабозантинибом**, и у 27,1 % пациентов, которым назначалcя сунитиниб** (р <0,001). У больных с саркоматоидным компонентом в опухоли ниволумаб** с кабозантинибом** по сравнению с сунитинибом** значимо увеличивали ОВ, БПВ и ЧОО. НЯ III степени тяжести и выше отмечены у 75,3 % больных в группе комбинации. Наиболее распространенными видами токсичности, ассоциированными с терапией ниволумабом** с кабозантинибом**, являлись диарея (57 %), ладонно-подошвенный синдром (38 %), гипотиреоз (33 %), АГ (30 %) и слабость (27 %); самыми частыми тяжелыми НЯ – АГ (11 %), ладонно-подошвенный синдром (8 %) и диарея (6 %) [191].