Алкогольная болезнь печени

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология алкогольной болезни печени связана с длительным злоупотреблением алкогольных напитков в опасных дозах, которые оказывают повреждающее действие на печень.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), различают «опасную», «вредную» модели употребления алкоголя, эпизодическое употребление алкоголя в больших количествах и алкогольную зависимость.

Опасное употребление алкоголя – модель употребления алкоголя, включающая дозы и режим употребления, которая увеличивает риск причинения вреда здоровью при условии постоянного употребления алкоголя [1].

Вредным считается употребление алкоголя, способное наносить ущерб здоровью как физическому, так и психическому [1]. При этом больной может и не подозревать о наличии у себя заболевания (как часто и происходит при АБП ввиду отсутствия выраженных симптомов на ранних стадиях заболевания). Эпизодическим употреблением алкоголя в больших количествах считается более 60 г чистого спирта, употреблённого за сутки.

Алкогольную зависимость диагностирует врач-нарколог при формировании психической и физической зависимости. АБП диагностируется практически у всех пациентов с алкогольной зависимостью.

В международном сообществе, чтобы дать объективную оценку уровню употребления алкоголя конкретного человека, вне зависимости от крепости алкогольного напитка, экспертами было принято решение ввести термин «стандартная доза алкоголя». Рассчитывать количество принятых индивидуумом стандартных доз (СтД – «standart drink») принято в граммах. Одна СтД = 10 г этанола (или 12,7 мл спирта), что соответствует 30 мл крепких напитков (водка, коньяк и т. п.), 100 мл 12% вина, 250 мл 5% пива.

Рассчитать количество миллилитров (СтД) этанола в напитке можно с помощью формулы:

Количество СтД алкоголя = Объем (мл) × ABV (%) × 8/10000, где ABV(%) = Alcohol by volume (%), что означает процент алкоголя в напитке.

СтД = (крепость (%об) х объем (мл) х n (раз в неделю)) / 1275 (для расчета суточной дозы n=1).

Употребление более одной стандартной порции алкоголя в день увеличивает вероятность неблагоприятного прогноза для здоровья пациента. Основываясь на данных исследований, согласно рекомендациям Российского общества по изучению печени (РОПИП), Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL), опасной дозой принято считать приём алкогольных напитков в количестве 30 г чистого этанола (3 СтД)  в сутки для мужчин и 20 г чистого этанола (2 СтД) в сутки для женщин [2,3]. Так, например, в 0,5 л водки содержится 16 СтД (160 г чистого этанола), а в 0,5 л пива (крепость 5 %_о) – 2 СтД. Опасные и угрожающие для здоровья дозы алкоголя для мужчин 30 г/сут в пересчете на чистый этанол, что составляет 75 мл водки (крепость 40 %_о), 300 мл сухого вина (крепость 10%_о), 600 мл пива (крепость 5 %_о). Употребление более 7 СтД для женщин и более 14 СтД для мужчин в неделю приводит к повышенному риску развития АБП [2].

Среди факторов, определяющих характер повреждения печени, наиболее значимы следующие: пол, генетический полиморфизм (этническая принадлежность), трофологический статус, прием некоторых ксенобиотиков, количество и длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спиртных напитков, курение.

Пол. Женщины более чувствительны к действию опасных доз алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка, что приводит к более высокой концентрации этанола в плазме крови и более активному метаболизму этанола в печени. Факторами риска АБП может быть распределение жировой ткани по женскому типу, с избыточной продукцией этой тканью провосполительных цитокинов. Интересна роль эстрогенов, которые способствуют усилению экспрессии рецептора для бактериального липополисахарида (ЛПС) (CD14) на мононуклеарных фагоцитах. Это может приводить к повышенной проницаемости кишечника и к более выраженному фиброгенезу [4]. Длительное воздействие ЛПС приводит к избыточной продукции провоспалительных цитокинов (например ФНО-а), играющих важную роль в патогенезе АБП [5].

Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. Известно 7 изоферментов АДГ. Изоферменты сгруппированы в классы на основании их аминокислотной последовательности и ферментативной активности. У человека установлены три основных гена, кодирующих АДГ (алкогольдегидрогеназа): АДГ1, АДГ2, АДГ3. Они имеют разные полиморфные варианты. Так АДГ1 имеет 1 вариант, АДГ2 – 3 варианта, АДГ3 – 2 варианта. Известно, что вариант АДГ2*1 с различной частотой обнаруживается во всех популяциях, в то время как АДГ2*2 выявлен в большем проценте случаев у азиатов и в меньшей – у европейцев. Вариант АДГ2*3 встречается в 15-20 % случаев только у афроамериканцев. Носители АДГ2*2 нередко употребляют меньше алкоголя, кроме того, у них повышен риск возникновения побочных эффектов, обусловленных приемом алкоголя [6].

Классификация АлДГ (альдегиддегидрогеназа) основана на ее электрофоретической подвижности. Основную роль в метаболизме этанола играют цитозольная АлДГ1 и митохондриальная АлДГ2. Экспрессия этих ферментов наблюдается не только в печени, но и в почках, мышцах, сердце, поджелудочной железе. Около 40% активности печеночной АлДГ приходится на АлДГ2. Существует мутантая изоформа АлДГ обозначающаяся АлДГ2*2, нормальный вариант – АлДГ2*1 [6].

АлДГ2*2 обладает низкой ферментативной активностью и считается атипичным вариантом. Низкая активность данного фермента клинически может проявляться флеш-синдромом (от англ. Alcohol flush reaction) – покраснением кожи лица, тахикардией и иногда коллапсом.   

Такой полиморфизм, вероятнее всего, приводит к значительным различиям в метаболизме этанола и определяет его переносимость как среди отдельных лиц (индивидуумов), так и среди различных популяций (рас). Риск токсического действия алкоголя повышен у лиц с высокой активностью АДГ и низкой активностью АлДГ [6]. Таким образом, увеличивается скорость образования и снижается скорость распада токсичного ацетальдегида.

Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также вызывает снижение аппетита вследствие собственной высокой калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов. Дефицит питания способствует прогрессированию АБП, однако полноценное питание не предотвращает алкогольное повреждение печени [5]. По результатам исследования «Dionysos», проведенном в северной Италии, обнаружено, что употребление алкоголя без еды и употребление более 1 типа алкогольных напитков, повышает риск развития цирроза печени (ЦП) [7].

Ожирение также фактор риска прогрессирования фиброза печени, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем. По данным одного исследования, употребление более 15 СтД алкоголя в неделю лицами с ожирением, приводит к увеличению риска смерти от заболеваний печени почти в 19 раз (ОШ = 18,9; 95% ДИ 6,84–52,4) по сравнению с худыми (ОШ = 3.16; 95% ДИ 1,28-7,8) [8].

Интересные данные получены в отношении риска формирования ЦП и употребления кофе. По данным мета-анализа, употребление более 2 чашек кофе в день, при прочих равных условиях, снижает риск развития алкогольного цирроза печени (АЦП) в 2 раза (ОР = 0,62; 95% ДИ 0,51-0,73) [9].

Инфекция, обусловленная гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, увеличивает скорость прогрессирования поражения печени. Так, например, при сочетанном патогенном действии алкоголя и гепатита С риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) увеличивается в два раза [5].    

Повышение токсичности ксенобиотиков. Злоупотребление алкоголем ведет к усилению гепатотоксического действия различных лекарственных препаратов: группы нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена, парацетамола и др.), антибиотиков (например, тетрациклинового ряда), амиодарона, метотрексата, кортикостероидов, эстрогенов, противогрибковых препаратов системного действия, противотуберкулезных препаратов (например, изониазид), а также слабительных средств, тамоксифена, противосудорожных средств, психотропных, анестетиков, антидепрессантов [10].

Количество и длительность употребления алкоголя. Частота употребления алкоголя также оказывает значимое влияние на риск прогрессирования АБП. В проспективном когортном исследовании Sandahl T.D и соавт., риск развития АЦП был повышен у ежедневно употребляющих алкоголь людей (ОШ 3,65; 95% ДИ 2,39-5,55) по сравнению с теми, кто употреблял алкоголь 2-3 раза в неделю [11].

Можно выделить несколько опасных стилей употребления алкоголя:

а) Тяжелое эпизодическое употребление алкоголя (прием более 60 г этанола за один алкогольный эпизод [12].

б) Компульсивное употребление алкоголя (в англоязычной версии «binge drinking»), (прием более 4 СтД для женщин и более 5 СтД для мужчин менее чем за 2 часа.

В исследовании, проведенном Askgaard G. и соавт. было показано, что ежедневное употребление алкоголя является самым мощным индуктором формирования АЦП [13]. В то же время в исследовании Aberg F. и соавт. показано, что компульсивное употребление алкоголя является ведущим фактором риска АБП вне зависимости от среднего употребления алкоголя [14]. При компульсивном употреблении алкоголя риск формирования АЦП повышается [13].

Тип употребляемых спиртных напитков. Было доказано, что при употреблении красного вина, риск развития АЦП ниже, чем при употреблении других видов алкоголя (ОР = 0,3) [15].

Курение. Популяционное исследование, проводимое в течение двадцати лет, показало, что курение более 1 пачки сигарет в день приводило к увеличению риска прогрессирования АБП в 3 раза, по сравнению с некурящими, при условии равного количества и характера употребления алкоголя [16].

В патогенезе алкогольной болезни печени выделяют три основных звена: прямое повреждающее действие алкоголя и его метаболитов, активация иннатной иммунной системы, изменение состава кишечной микробиоты. Остановимся подробнее на каждом из них (рисунок 1).

Рисунок 1. Патогенез алкогольной болезни печени

Действие алкоголя и его метаболитов. До 95% этанола окисляется в печени. Для этой цели существует три метаболических пути, которые могут функционировать параллельно или смещаться в ту или иную сторону, в зависимости от количества и длительности употребления этанола. Это пути с использованием: алкогольдегидрогеназы (АДГ), системы микросомального этанолового окисления и каталаз пероксисом.

В результате окисления этанола под действием вышеуказанных ферментов образуется ацетальдегид – высокотоксичное соединение, оказывающее основное повреждающее действие на клетки печени.

При длительном, хроническом употреблении алкоголя его метаболизм преимущественно протекает при участии цитохрома Р450 – микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС).  В отличие от алкогольдегидрогеназы МЭОС (CYP2E1-редуктазы) индуцируемый фермент. Кроме того, через эту ферментативную систему осуществляется метаболизм ксенобиотиков, к которым относится и ряд медикаментов. Именно с индукцией CYP2E1 связанна повышенная чувствительность злоупотребляющих алкоголем лиц к некоторым лекарственным препаратам (например, нестероидным противовоспалительным средствам, анальгезирующим препаратам, в частности к парацетамолу). Данный факт необходимо учитывать при подборе терапии и дозы лекарственных препаратов пациентам, злоупотребляющим алкоголем.