3.3 Медикаментозная терапия
При отсутствии активной инфекции рекомендовано пациентам с алкогольным гепатитом тяжелого течения (индекс Маддрея ≥ 32, MELD ≥ 20) начинать терапию с ГКС (преднизолон** 40 мг/сут или #метилпреднизолон** 32 мг/сут) для снижения краткосрочной смертности. Однако следует помнить, что ГКС не влияют убедительно на долгосрочную выживаемость [2,3,55,56].
Комментарии: Преднизолон** назначают внутрь в дозе 40 мг/сут на 28 дней, #метилпреднизолон** – в дозе 32 мг. Оценку эффективности терапии проводят на 7-й день от ее начала с помощью индекса Лилль (Lille model – Приложение Г). Если индекс Лилль < 0,45, то лечение преднизолоном** в указанной дозе продолжают в течение 28 дней с последующей полной отменой препарата. Преднизолон отменяют по 1 таблетке 1 раз в 3 дня.
Согласно опубликованным в 2015 г. результатам исследования, проведенного M.R. Thursz и соавт. [23], преднизолон** в указанной дозе приводит к недостоверному уменьшению краткосрочной смертности (в течение 28 дней) и не оказывает влияния на исход заболевания через 90 дней или 1 год после его манифестации. По данным этого же исследования, в группе пациентов, получавших лечение преднизолоном**, в сравнении с группой плацебо достоверно чаще выявляли тяжелые инфекции. До начала лечения преднизолоном пациенты должны быть обследованы на наличие инфекций и желудочно-кишечных кровотечений. В случае выявления указанных осложнений целесообразно их купировать до назначения терапии преднизолоном. Эффективность #метилпреднизолона** 32 мг/сут сопоставима с преднизолоном 40 мг/сут [3].
Недавнее когортное исследование, включающее 3380 пациентов, определило подходящее значения шкалы MELD для назначения ГКС. Применение ГКС достоверно увеличивает 30-дневную выживаемость среди пациентов со шкалой MELD > 20, с максимальной эффективностью (выживаемость > 20%) при шкале MELD в диапазоне от 25 до 39 [57].
Пациентам с АлГ тяжелого течения, не ответившим на лечение ГКС на 7 день (индекс Лилль ≥ 0,45), рекомендовано прекратить терапию преднизолоном** ввиду ее неэффективности [2,3].
С целью повышения эффективности ГКС, а также с целью снижения частоты гепаторенального синдрома пациентам с критериями тяжелого алкогольного гепатита, рекомендовано комбинировать терапию преднизолоном** в дозе 40 мг/сут с #адеметионином** (800 мг/сут внутривенно) [18-21, 58].
Комментарии: При лечении 40 пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения данная схема лечения (преднизолон** + #адеметионин**) не продемонстрировала различий в сравнении с эффективностью стандартной терапии преднизолоном в дозе 40 мг/сут. Достоверных различий в показателе краткосрочной выживаемости (28 дней) в обеих группах не выявлено (р=0,151). Тем не менее ответ на терапию у пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и #адеметионином**, согласно индексу Лилль, был достоверно лучше (р=0,044), а частота развития гепаторенального синдрома – достоверно ниже (р=0,035) [58].
Рекомендовано пациентам с АБП на стадии цирроза класса А и В по Чайлд–Пью назначать адеметионин** с целью улучшения клинико-биохимических показателей крови и снижения летальности [20,59].
Комментарии: Рандомизированное контролированное исследование, проведенное группой J. Mato [59], продемонстрировало, что применение адеметионина** при АЦП классов А и В по Чайлд–Пью в дозе 1200 мг/сут внутрь в течение 2 лет обусловливает достоверно более низкую летальность или потребность в трансплантации печени в сравнении с этими показателями в группе плацебо (12 и 29% соответственно). В ходе опытов in vitro и in vivo показано, что истощение запасов глутатиона – основного антиоксиданта печени, приводило к повреждению и некрозу гепатоцитов. В связи с этим, использование антиоксидантов, а также препаратов, восстанавливающих запасы глутатиона, представляется перспективным направлением лечения тяжелого алкогольного гепатита. Основываясь на полученных данных, можно предположить, что благоприятное влияние адеметионина** на течение АЦП обусловлено его мембранопротективным и антиоксидантным действием, а также подавлением продукции провоспалительных цитокинов (ФНОα) [17].
Рекомендовано пациентам с АБП, в том числе на стадии цирроза, в случае развития ПЭ, а также для ее профилактики и коррекции гипераммониемии включать в комплексную терапию #Орнитин** [60-63].
Комментарии: Аммиак играет центральную роль в развитии ПЭ. При этом повышение уровня аммиака коррелирует с тяжестью ПЭ. Таким образом, патогенетически обоснованно в терапии ПЭ включать препараты для коррекции гипераммониемии. L-орнитин-L-аспартат, входящие в состав препарата #Орнитина**, играют основную роль в превращении аммиака в мочевину. Они включаются в этот цикл в качестве субстратов и активируют цикл синтеза мочевины, ускоряя обезвреживание аммиака. Применение препарата #Орнитина** у пациентов с циррозом печени, в том числе в исходе АБП, связано со снижением риска прогрессирования минимальной ПЭ. Также отмечена эффективность #Орнитина** в профилактике развития ПЭ [60]. Согласно данным мета – анализа, применение данного препарата приводило к снижению уровня аммиака в крови и улучшало психическое состояния у пациентов с циррозом печени на любой стадии ПЭ [61]. В недавнем исследовании было показано, что комбинация орнитина** с двумя другими противоаммониемическими средствами (рифаксимин и лактулоза**) сопровождалась более значимыми положительными результатами в сравнении с двукомпонентной комбинацией. Такая трехкомпонентная терапия приводила к более выраженному снижению уровня аммиака в крови, уменьшению степени тяжести ПЭ и смертности у пациентов, в том числе с АЦП [62].
Рекомендуемая суточная доза #Орнитина** может варьировать в зависимости от тяжести АБП. Пероральная доза: от 9 до 18 г/день в виде гранулята, предварительно растворенного в 200 мл жидкости; внутривенная доза – от 20 до 30 г/день в течение 3-8 дней, предварительно разведенного препарата в 500 мл инфузионного раствора, максимальная скорость инфузии – 5 г/ч [64]. Возможный режим дозирования 5 г 3 раза перорально в день в течение 60 дней не оказывает влияния на когнитивные функции, но статистически предотвращает будущие эпизоды явной печеночной энцефалопатии через 6 месяцев (при ЦП) [64].
Рекомендовано пациентам с АБП и холестатическим синдромом, в том числе на стадии АЦП, назначать урсодезоксихолевую кислоту** (УДХК) с целью улучшения клинико-биохимических показателей крови и гистологической картины печени [65,66].
Комментарии: Отдельные исследования продемонстрировали эффективность УДХК** в аспекте улучшения клинико-биохимических показателей крови и гистологической картины печени, что может быть обусловлено не только антихолестатическим действием, но и влиянием на выделение провоспалительных цитокинов.
Рекомендовано пациентам с АБП (в том числе на стадии АЦП) с признаками внутрипеченочного холестаза включать в комплексную терапию адеметионин с целью снижения биохимических показателей холестаза [67].
Комментарии: Назначение адеметионина пациентам с АБП и внутрипеченочным холестазом может снизить уровень биохимических маркеров холестаза (ЩФ, ГГТ, билирубина). Терапия может быть пероральной или комбинированной (внутривенной/пероральной). Для расчета в/в дозы адеметионина можно исходить из следующего правила: пациентам с массой тела < 70 кг назначать 500 мг/сут , в случае ≥ 70 кг – 800 мг/сут. Рекомендованная доза пероральной формы адеметионина 10-25 мг/кг массы тела в сутки.
Пациентам с исходно высоким уровнем билирубина первоначально может быть назначен адеметионин внутривенно в течение двух недель (500-800 мг ежедневно), с последующим переходом на пероральную форму адеметионин в дозе 1500 мг ежедневно в течение следующих шести недель. Пациенты с исходно нормальными показателями уровня билирубина в сыворотке крови могут получать сразу пероральную форму адеметионина 1500 мг/сутки в течение восьми недель. Желательно основную дозу препарата назначать в первой половине дня (2 таблетки утром, 1 таблетка вечером) [67].
Рекомендовано пациентам с АБП (в том числе на стадии АЦП) включать в комплексную терапию препарат инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота с целью снижения активности сывороточных трансаминаз, маркеров холестаза, а также для улучшения белково-синтетической функции печени [68].
Комментарии: в контрольно-сравнительном рандомизированном исследовании препарат инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в дозе 400 мл/сут продемонстрировал более выраженное уменьшение холестатического и цитолитического синдромов (p<0,05) по сравнению с Адеметионином в дозе 800 мг/сут для парентерального введения у пациентов с АБП. Установлено улучшение белково-синтетической функции печени (увеличение синтеза альбумина гепатоцитами) в группе Ремаксола (p<0,05). Включение препарата инозин + меглюмин +метионин + никотинамид + янтарная кислота в комплексное лечение пациентов с АБП на цирротической стадии способствовало улучшению компенсаторных возможностей печени и краткосрочного жизненного прогноза: в 2,3 раза уменьшилось количество больных со значением расчетного индекса MELD > 11 в основной группе, по сравнению с 1,4 раза в группе сравнения [68].
Прогноз пациентов с АЦП во многом зависит от наличия осложнений. К наиболее серьезным из них относятся печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка, асцит и спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, гипонатриемия разведения. Диагностика и лечение указанных состояний должны проводиться в обязательном соответствии с разработанными алгоритмами. Лечение осложнений ЦП не зависит от этиологии заболеваний, его необходимо проводить согласно современным клиническим рекомендациям Минздрава РФ 2021 г [27].