Острые миелоидные лейкозы

3. Лечение

Основной принцип лечения больных ОМЛ – максимум эффективности (за счет специфичности и адекватности воздействия) при минимуме токсичности (за счет грамотной сопроводительной терапии). Долгосрочные результаты лечения ОМЛ взрослых в течение последних 20 лет, несмотря на совершенствование терапии выхаживания и использования ряда новых препаратов, принципиально не изменились. В среднем 5-летняя общая выживаемость пациентов в возрасте до 60 лет, по данным больших кооперативных исследовательских групп, составляет 35–50%, варьируя от 10 до 90%, в зависимости от молекулярно-генетических особенностей опухолевого клона. Доля летальных исходов, связанных с лечением, у этих пациентов составляет 3–18%. В лечении пожилых пациентов долгосрочные результаты не претерпели практически никаких изменений в течение 3 последних десятилетий, и 5-летняя выживаемость не превышает 10–12%. ОМЛ является той областью клинической гематологии, в которой продолжаются интенсивные исследования, направленные на поиск новых терапевтических возможностей [1, 2, 7, 8].

В 2017 и 2022 гг. были опубликованы Рекомендации европейских экспертов по диагностике и лечению ОМЛ [7, 9]. В течение десятка лет в США разрабатываются и постоянно обновляются рекомендации так называемой Национальной общественной противораковой сети (NCCN) [8]. В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярно-генетических и эпигенетическтх основ развития ОМЛ, что позволило определить новые диагностические и прогностические маркеры заболевания. В классификации ВОЗ (2017, 2022) учтены генетические и молекулярные варианты ОМЛ [9]. Изданы Европейские рекомендации по оптимальной интеграции аллогенной ТКМ (алло-ТКМ) в программную терапию ОМЛ [48].

При всех ОЛ существует несколько основных этапов терапии – индукция ремиссии, консолидация, поддерживающая терапия (см. Приложение А3.1) и профилактика нейролейкемии для некоторых вариантов ОЛ [1,2]. Период начального лечения, целью которого являются максимально быстрое и существенное уменьшение опухолевой массы и достижение ПР, называется периодом индукции ремиссии (обычно 1–2 курса). Если ПР после 2 курсов индукции не достигнута, констатируется первичная резистентность (рефрактерность), и пациентам проводят терапию по программам лечения рефрактерных форм лейкемии. Сразу же необходимо подчеркнуть, что недостижение ПР после 1-го индукционного курса является достоверным фактором плохого долгосрочного прогноза ОМЛ, поэтому уже сразу после 1-го курса (при условии адекватности доз и длительности цитостатического воздействия) пациенты должны рассматриваться в качестве потенциальных кандидатов для выполнения алло-ТКМ [1, 2, 47].

Вторым этапом терапии ОЛ является консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта). В настоящее время в большинстве случаев консолидация – наиболее агрессивный и высокодозный этап при лечении ОЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. После консолидации (обычно 1–2 курса) следует период противорецидивного или поддерживающего лечения. При разных вариантах ОЛ длительность, интенсивность и состав поддерживающей терапии различны.

Принципиальным этапом при лечении некоторых вариантов ОМЛ (промиелоцитарных с лейкоцитозом >10*10⁹/л, миеломоно- и монобластных, ОМЛ с экстрамедуллярными поражениями, ОМЛ с инициальным лейкоцитозом 30*10⁹/л и более) является профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии.

Для многих пациентов с ОМЛ ключевым этапом лечения является алло-ТГСК. Под этим термином объединена ТГСК костного мозга, периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови. Этот этап обладает наиболее высокой эффективностью при выполнении в период 1-й (реже 2-й) ПР ОМЛ. Результаты алло-ТГСК вне ПР крайне неудовлетворительны. Группа российских экспертов полагает, что алло-ТГСК показана всем пациентам с ОМЛ в 1-й ПР в возрасте моложе 60 лет, которым не выполнены молекулярно-генетические исследования, естественно, с учетом трансплантационных рисков и коморбидностей. Если цитогенетические и молекулярные исследования были выполнены, показания к выполнению алло-ТГСК в 1-й ПР ОМЛ рассматриваются в рамках международных критериев. Представленная в Приложении Г4 информация может служить руководством в принятии решения о выполнении ТГСК у пациента с ОМЛ в 1-й ПР. Если риск развития рецидива превышает на ХТ интегрированные риски после алло-ТГСК, решение принимается в пользу ТГСК [47].

Принципы лечения ОМЛ и протоколы определяются возрастом пациента.

3.1. Лечение пациентов с острым миелоидным лейкозом в возрасте 18–60 лет

Рекомендуется индукционную терапию ОМЛ начинать сразу после того, как будут завершены все диагностические мероприятия. Допустимо отложить начало ХТ до получения результатов всех лабораторных исследований, что позволит более детально характеризовать заболевание и определить правильную тактику терапии [49, 50].

Комментарий: отсрочка начала терапии на короткий период (5–7 дней) от начала диагностики заболевания не влияет на эффективность терапии, показатели ранней летальности, а также отдаленные результаты терапии ОМЛ.

Комментарий: если на момент поступления у пациента было одно из вышеуказанных состояний, но его в результате интенсивного симптоматического лечения удается купировать или контролировать, то пациенту по истечении 3–7 дней может быть начата цитостатическая ХТ. Если в ходе симптоматического лечения сопутствующей патологии отмечается прогрессирование ОМЛ в виде увеличение числа лейкоцитов, процентного содержания бластных клеток в периферической крови или исходно уровень лейкоцитов составляет 100*10⁹/л и более, целесообразно к терапии осложнений добавить #гидроксикарбамид** в дозе 100 мг/кг в день [50, 51] и/или лейкоцитаферезы и, в случае необходимости, для профилактики тумор-лизис-синдрома выполнить плазмаферез. Если состояние пациента вследствие крайне тяжелых осложнений, связанных с заболеванием, или вследствие тяжелой сопутствующей патологии не удается стабилизировать в течение максимум 7 дней, допускается рассмотреть вопрос о паллиативном цитостатическом воздействии (например, цитарабин** в малых дозах).

Рекомендуется всем пациентам, которым возможно проведение интенсивной ХТ, выполнение 1-го курса индукции по схеме «7 + 3» [52, 53]. Пациентам с экспрессией CD33 из группы благоприятного и промежуточного молекулярно-генетического риска при отсутствии мутации FLT3 возможно включение в схему «7+3» гемтузумаба озогамицина (Приложение А3.1) [54-56]

Комментарий: Включение в программы химиотерапии гемтузумаба озогамицина наиболее оправдано при CBF-ОМЛ и ОМЛ с мутированным NPM1, то есть благоприятных вариантах ОМЛ. 7-дневное введение цитарабина** может быть выполнено в дозе 100–200 мг/м² либо 2 раза в сутки (по 100 мг/м²) как короткая инфузия, либо в виде непрерывной внутривенной (в/в) инфузии (200 мг/м²) в сочетании с 3-дневным введением антрациклинов и родственных соединений в виде короткой инфузии (даунорубицина** в дозе как минимум 60 мг/м² или идарубицина** в дозе 12 мг/м², или #митоксантрона** в дозе 10 мг/м²). Выбор конкретного препарата (даунорубицин**, идарубицин** или митоксантрон**) существенно не влияет на конечные результаты. Доксорубицин** не применяется при проведении курса «7+3» в индукции ремиссии ОМЛ. Гемтузумаб озогамицин в сочетании с «7+3» вводится внутривенно один раз в день в 1, 4, 7 дни курса в дозе 3 мг/м² (максимум один флакон 5 мг). Возможен альтернативный режим введения гемтузумаба озогамицина: в дозе 3 мг/м² (максимум один флакон 5 мг) внутривенно однократно в один из первых 4-х дней курса «7+3» (день 1, или день 2, или день 3 , или день 4 (Приложение А3.1) [54-57, 58-60].

Не рекомендуется использовать цитарабин** в высоких дозах в индукционных курсах при ОМЛ [55, 61].

Комментарий: с учетом отсутствия данных о повышении частоты достижения ремиссии при достоверно более высокой токсичности лечения. Это возможно только в рамках клинических исследований.

Рекомендуется всем пациентам, которым возможно провести интенсивную ХТ, и которым выполнено 1 или 2 курса ХТ индукции ремиссии (в зависимости от того, после какого курса – 1-го или 2-го – достигается ПР), проведение 2–3 курсов консолидации высокими/средними дозами цитарабина** в качестве монотерапии или в сочетании с антрациклинами и родственными соединениями и/или #флударабином** [53].

Рекомендуется включение Гемтузумаба озогамицина в схему консолидации высокими/средними дозами цитарабина**. Применение Гемтузумаба озогамицина во второй индукции (т.е. в случае недостижения ремиссии после первого курса «7+3» с Гемтузумабом озогамицином) не рекомендуется (см. Приложение А3.1) [54-56].

Комментарий: возможные варианты дозировок #цитарабина** при проведении курсов консолидации ремиссии – 1 г/м², или 1,5 г/м², или 3 г/м² 2 раза в день в 1, 3, 5-й дни (дозировки 1,5 и 1 г/м² – вне зарегистрированных показаний). В настоящее время существуют некоторые разногласия в рекомендациях дозировок цитарабина** европейскими и американскими исследователями. Европейские исследователи пришли к единому мнению о том, что оптимальной дозой #цитарабина** в курсах консолидации является 1–1,5 г/м² [7], а американские исследователи в рекомендациях NCCN оставляют дозу 1,5–3 г/м² [8]. Гемтузумаб озогамицин в сочетании с высокими/средними дозами цитарабина** вводится в дозе 3 мг/м² (максимум один флакон 5 мг) однократно в первый день цикла [54-56]. Если нет возможности выполнить высокодозную консолидацию, как дополнительный вариант может рассматриваться выполнение еще 2 курсов консолидации «7+3» с идарубицином** или #митоксантроном** в индукционных дозах без Гемтузумаба озогамицина из-за возможной сочетанной токсичности с антрациклинами и родственными соединениями (см. Приложение А3.1).