Острые миелоидные лейкозы

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

3.1. Лечение пациентов с острым миелоидным лейкозом в возрасте 18–60 лет

Рекомендуется индукционную терапию ОМЛ начинать сразу после того, как будут завершены все диагностические мероприятия. Допустимо отложить начало ХТ до получения результатов всех лабораторных исследований, что позволит более детально характеризовать заболевание и определить правильную тактику терапии [49, 50].

Комментарий: отсрочка начала терапии на короткий период (5–7 дней) от начала диагностики заболевания не влияет на эффективность терапии, показатели ранней летальности, а также отдаленные результаты терапии ОМЛ.

Не рекомендуется пациентам с ОМЛ начинать немедленно проведение цитостатической терапии, если у пациента имеется:

тяжелая застойная сердечная недостаточность (фракция выброса менее 50%), нестабильная стенокардия, грубые нарушения ритма и проводимости с нестабильностью гемодинамики, острый инфаркт миокарда (анамнез менее 1 месяца);
почечная недостаточность (показатель сывороточного креатинина >0,2 ммоль/л (или >200 мг/мкл), за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией почек);
печеночная недостаточность (за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией органа), острый вирусный гепатит В или С;
тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность – одышка >30 дыхательных движений в минуту, артериальная гипоксемия <80 мм.рт.ст., при этом следует иметь в виду, что, если в течение 2–3 дней не удается стабилизировать состояние пациента, курс ХТ должен быть начат, поскольку нередко диагностируется исходное поражение легочной ткани лейкемическими клетками, и без специфической терапии шансы на излечение пневмонии чрезвычайно малы);
сепсис (при нестабильности гемодинамики); только высокая лихорадка без характерных признаков сепсиса не может служить поводом к отсрочке ХТ;
угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечный тракт, профузное маточное, кровоизлияние в головной мозг);
тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики);
физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, кахексия (показатель общего белка <35 г/л);
декомпенсированный сахарный диабет (уровень глюкозы крови >15 ммоль/л);
неконтролируемое течение сопутствующего онкологического заболевания [1].

Комментарий: если на момент поступления у пациента было одно из вышеуказанных состояний, но его в результате интенсивного симптоматического лечения удается купировать или контролировать, то пациенту по истечении 3–7 дней может быть начата цитостатическая ХТ. Если в ходе симптоматического лечения сопутствующей патологии отмечается прогрессирование ОМЛ в виде увеличение числа лейкоцитов, процентного содержания бластных клеток в периферической крови или исходно уровень лейкоцитов составляет 100*10⁹/л и более, целесообразно к терапии осложнений добавить #гидроксикарбамид** в дозе 100 мг/кг в день [50, 51] и/или лейкоцитаферезы и, в случае необходимости, для профилактики тумор-лизис-синдрома выполнить плазмаферез. Если состояние пациента вследствие крайне тяжелых осложнений, связанных с заболеванием, или вследствие тяжелой сопутствующей патологии не удается стабилизировать в течение максимум 7 дней, допускается рассмотреть вопрос о паллиативном цитостатическом воздействии (например, цитарабин** в малых дозах).

Рекомендуется всем пациентам, которым возможно проведение интенсивной ХТ, выполнение 1-го курса индукции по схеме «7 + 3» [52, 53]. Пациентам с экспрессией CD33 из группы благоприятного и промежуточного молекулярно-генетического риска при отсутствии мутации FLT3 возможно включение в схему «7+3» гемтузумаба озогамицина (Приложение А3.1) [54-56]

Комментарий: Включение в программы химиотерапии гемтузумаба озогамицина наиболее оправдано при CBF-ОМЛ и ОМЛ с мутированным NPM1, то есть благоприятных вариантах ОМЛ. 7-дневное введение цитарабина** может быть выполнено в дозе 100–200 мг/м² либо 2 раза в сутки (по 100 мг/м²) как короткая инфузия, либо в виде непрерывной внутривенной (в/в) инфузии (200 мг/м²) в сочетании с 3-дневным введением антрациклинов и родственных соединений в виде короткой инфузии (даунорубицина** в дозе как минимум 60 мг/м² или идарубицина** в дозе 12 мг/м², или #митоксантрона** в дозе 10 мг/м²). Выбор конкретного препарата (даунорубицин**, идарубицин** или митоксантрон**) существенно не влияет на конечные результаты. Доксорубицин** не применяется при проведении курса «7+3» в индукции ремиссии ОМЛ. Гемтузумаб озогамицин в сочетании с «7+3» вводится внутривенно один раз в день в 1, 4, 7 дни курса в дозе 3 мг/м² (максимум один флакон 5 мг). Возможен альтернативный режим введения гемтузумаба озогамицина: в дозе 3 мг/м² (максимум один флакон 5 мг) внутривенно однократно в один из первых 4-х дней курса «7+3» (день 1, или день 2, или день 3 , или день 4 (Приложение А3.1) [54-57, 58-60].

Не рекомендуется использовать цитарабин** в высоких дозах в индукционных курсах при ОМЛ [55, 61].

Комментарий: с учетом отсутствия данных о повышении частоты достижения ремиссии при достоверно более высокой токсичности лечения. Это возможно только в рамках клинических исследований.

Рекомендуется всем пациентам, которым возможно провести интенсивную ХТ, и которым выполнено 1 или 2 курса ХТ индукции ремиссии (в зависимости от того, после какого курса – 1-го или 2-го – достигается ПР), проведение 2–3 курсов консолидации высокими/средними дозами цитарабина** в качестве монотерапии или в сочетании с антрациклинами и родственными соединениями и/или #флударабином** [53].

Рекомендуется включение Гемтузумаба озогамицина в схему консолидации высокими/средними дозами цитарабина**. Применение Гемтузумаба озогамицина во второй индукции (т.е. в случае недостижения ремиссии после первого курса «7+3» с Гемтузумабом озогамицином) не рекомендуется (см. Приложение А3.1) [54-56].

Комментарий: возможные варианты дозировок #цитарабина** при проведении курсов консолидации ремиссии – 1 г/м², или 1,5 г/м², или 3 г/м² 2 раза в день в 1, 3, 5-й дни (дозировки 1,5 и 1 г/м² – вне зарегистрированных показаний). В настоящее время существуют некоторые разногласия в рекомендациях дозировок цитарабина** европейскими и американскими исследователями. Европейские исследователи пришли к единому мнению о том, что оптимальной дозой #цитарабина** в курсах консолидации является 1–1,5 г/м²[7], а американские исследователи в рекомендациях NCCN оставляют дозу 1,5–3 г/м²[8]. Гемтузумаб озогамицин в сочетании с высокими/средними дозами цитарабина** вводится в дозе 3 мг/м²(максимум один флакон 5 мг) однократно в первый день цикла [54-56]. Если нет возможности выполнить высокодозную консолидацию, как дополнительный вариант может рассматриваться выполнение еще 2 курсов консолидации «7+3» с идарубицином** или #митоксантроном** в индукционных дозах без Гемтузумаба озогамицина из-за возможной сочетанной токсичности с антрациклинами и родственными соединениями (см. Приложение А3.1).

Рекомендуется всем пациентам с миеломонобластным (М4) и монобластным (М5) вариантами ОМЛ, при всех формах ОМЛ с лейкоцитозом в дебюте заболевания выше 30*10⁹/л и/или наличием экстрамедуллярных образований, а также при миелоидной саркоме выполнять профилактику нейролейкемии – спинномозговые пункций с интратекальным введением стандартного набора препаратов (#метотрексат** вводится в дозе 12,5 мг/м², максимальная доза – 15 мг, концентрация его в растворе должна быть 1,5 мг/мл, то есть объем раствора должен составлять 10 мл; цитарабин** 20 мг/м², объем раствора должен составлять 3 мл; #дексаметазон** 4 мг, объем раствора должен составлять 3 мл) (см. Приложение А3.6) [1, 2, 62].

Комментарий: Основной этап профилактики – 5 спинномозговых пункций в период индукции/консолидации ремиссии и далее еще 3 пункции каждые 3 мес. в ходе поддерживающей терапии – итого всего 8 спинномозговых пункций с интратекальным введением 3 препаратов. Зарубежные исследователи не рекомендуют выполнять профилактику нейролейкемии у пациентов без неврологической симптоматики, однако российские исследователи считают профилактику нейролейкемии обязательным этапом лечения ОМЛ в вышеописанных ситуациях.

Рекомендуется всем пациентам при диагностике нейролейкемии проведение терапии нейролейкемии – выполнение спинномозговых пункций с интратекальными введением стандартного набора препаратов (#метотрексат** вводится в дозе 12,5 мг/м², максимальная доза — 15 мг, концентрация его в растворе должна быть 1,5 мг/мл, то есть объем раствора должен составлять 10 мл; цитарабин** 20 мг/м², объем раствора должен составлять 3 мл; #дексаметазон** 4 мг, объем раствора должен составлять 3 мл) с интервалом каждые 3 дня. После нормализации показателей ликвора должно быть сделано минимум 3 пункции с таким же интервалом между введениями, в дальнейшем пункции выполняют перед каждым курсом запланированного протокола [1, 2, 62].

Рекомендуется при развитии у пациента после 1-го индукционного курса жизнеугрожающих осложнений, потребовавших реанимационных мероприятий (септический шок, инфаркт миокарда, миокардит и др.), или тяжелого инвазивного микоза временно (до реабилитации пациента) заменить курсы (1–2) интенсивной индукции/консолидации курсами #цитарабином** в малых дозах, или сочетанием малых доз цитарабина** с идарубицином** и #децитабином либо #азацитидином**, или венетоклакс** - содержащие комбинации (см. Приложение А3.1) [8, 61, 63, 64, 65-67, 68].

Комментарий: после выполнения 1–2 курсов цитарабином** в малых дозах и купирования всех осложнений целесообразно вернуться к высокодозной консолидации в объеме минимум 2 курсов. Цитарабин** в малых дозах может остаться основной терапией в течение 3 лет только у пациентов с острым эритроидным лейкозом и мегакариобластным лейкозом.

Рекомендуется пациентам с ОМЛ в возрасте 18–60 лет, которым невозможно проведение интенсивной ХТ в связи с наличием сопутствующих заболеваний или при выявлении неблагоприятных цитогенетических аномалий (комплексный или моносомный кариотип, вовлечение гена MECOM, del(5q) или потеря (5q) из-за несбалансированной транслокации, -7 или del(7q) или потеря (7q) из-за несбалансированной транслокации, del(11q), del(12p) или потеря (12p) из-за несбалансированной транслокации, -13 или del(13q), del(17)p или потеря (17р) из-за несбалансированной транслокации, idic(X)(q13)), либо установленном диагнозе ОМЛ, связанный с миелодисплазией по данным анамнеза (то есть с предшествующим анамнезом МДС или цитопенией, длительностью более 3 месяцев), а также при ОМЛ, развившимся после проведения химио-, лучевой терапии по поводу другой опухоли в качестве терапии выбора проведение терапии венетоклаксом** в сочетании с азацитидином**, децитабином или малыми дозами цитарабина** (см. Приложение А3.1) [8, 69, 70, 67, 68, 71].

Комментарий: терапию венетоклаксом** в дозе 400–600 мг проводят в сочетании с азацитидином** 75 мг/м² в течение 7 дней, децитабином 20 мг/м² 5 дней или малыми дозами #цитарабина** 20 мг/м²/сутки 10 дней (см. Приложение А3.1). Необходима коррекция дозы венетоклакса** при сочетанном применении препаратов-ингибиторов CYP3A (в соответствии с инструкцией к препарату). В целях профилактики массивного цитолиза опухоли предусмотрено ступенчатое повышение дозы венетоклакса** в начале его приема с приостановкой терапии до разрешения симптоматики при появлении клинически значимых лабораторных/клинических признаков синдрома лизиса опухоли.

Рекомендуется у пациентов с ОМЛ с мутациями FLT3 добавление к программе лечения, начиная с индукции, препаратов FLT3-ингибиторов (ингибиторов протеинкиназы) – мидостаурина** или #сорафениба** [8, 72].

#Сорафениб** Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2) и мидостаурин** С (уровень достоверности доказательств – 5), соответственно.

Комментарий: режим дозирования мидостаурина: 50 мг 2 раза в день внутрь 8–21-й дни курса одновременно с индукционной терапией «7 + 3» и 4 консолидирующими курсами цитарабином** в высоких дозах с последующей поддерживающей терапией мидостаурином** 50 мг 2 раза в день в течение как минимум 1 года. Поддерживающая терапия мидостаурином** предусматривается и после выполнения алло-ТГСК. Длительность поддерживающей терапии мидостаурином** может быть увеличена до 2х лет, независимо от того выполнена ли или нет алло-ТГСК.

Режим дозирования #сорафениба** у молодых пациентов: 400 мг 2 раза в день внутрь 10–19-й дни каждого индукционного курса; далее – 400 мг 2 раза в день, начиная с 8-го дня каждого курса консолидации, далее – поддерживающая терапия #сорафенибом** 400 мг 2 раза в день в течение как минимум 1 года (независимо от того выполнена алло-ТГСК или нет).

Режим дозирования #сорафениба** у пожилых пациентов: 400 мг 2 раза в день внутрь 1–7-й дни каждого индукционного курса; далее – 400 мг 2 раза в день внутрь 1–28-й дни два 28-дневных курса одновременно с 2 курсами консолидации средними дозами цитарабина** (2 г/м²/сутки, 1-й и 5-й дни 28-дневного курса), далее – поддерживающая терапия #сорафенибом** 400 мг 2 раза в день внутрь в течение года.

Рекомендуется пациентам с ОМЛ, достигшим ПР после индукционной терапии, которые не являются кандидатами на выполнение алло-ТГСК, проведение поддерживающей терапии (см. Приложение А3.1) [73, 74].