3.3. Терапия рецидивов и резистентных форм острого миелоидного лейкоза
К сожалению, у большинства пациентов (60–70%), у которых достигнута ПР ОМЛ, в течение 3 лет развивается рецидив заболевания. В целом прогноз у пациентов при развитии рецидива неблагоприятен и терапевтических подходов крайне мало. Долгосрочная выживаемость зависит от возможности достижения повторной ремиссии и выполнения ТГСК в качестве консолидации. Пациенты с очень ранним рецидивом (длительностью ремиссии менее полугода), неблагоприятными цитогенетическими аномалиями и старшего возраста имеют плохой прогноз [1, 7]. Из-за неблагоприятного прогноза пациентов в рецидиве необходимо оценивать, насколько терапия может быть выполнена у конкретного пациента. Оценка перспективы долгосрочной выживаемости может быть сделана на основе прогностического индекса рецидива [88] (Приложение Г5). Прогностический индекс можно использовать при определении лечебной тактики у конкретного пациента: 1) проведение терапии, направленной на «излечение» с использованием ТГСК; 2) включение в клиническое исследование по применению новых лекарственных препаратов; 3) паллиативная терапия.
В рекомендациях NCCN, которых придерживаются и российские эксперты, используется более простой принцип определения прогноза ОМЛ после развития рецидива: если рецидив ранний (продолжительность ПР менее 12 месяцев) – прогноз неблагоприятный, поздний (продолжительность ПР 12 месяцев и более) – прогноз более благоприятный [8]. Оба подхода (прогностический индекс и деление рецидивов на ранние и поздние) к классификации рецидива ОМЛ используются в российских исследовательских центрах.
Рекомендуется пациентам при констатации первичной резистентности ОМЛ проведение терапии по программам лечения рефрактерных форм и рецидивов ОМЛ (см. Приложение А3.1) [89].
Комментарий: терапия цитарабином** в высоких дозах (если его не применяли в 1-й линии индукции) в сочетании с антрациклинами и родственными соединениями может рассматриваться в качестве индукции ремиссии перед алло-ТГСК. Для улучшения результатов ТГСК у пациентов с рефрактерными ОМЛ используют режимы кондиционирования – последовательное применение интенсивной ХТ и через 3 дня – режим кондиционирования пониженной интенсивности с последующей алло-ТГСК (так называемый протокол FLAMSA-RIC) и в дальнейшем – профилактическое использование трансфузий донорских лимфоцитов и/или терапия азацитидином**.
Рекомендуется пациентам при недостижении ПР после 1-го индукционного курса руководствоваться в выборе 2-го индукционного курса клинической ситуацией. Возможны 3 варианта: 1) повторение курса, аналогичного 1-му; 2) изменение интенсивности ХТ-воздействия – выполнение высокодозного курса ХТ (FLAG-Ida, НАМ, MEC и др.); 3) или низкодозного курса ХТ: а) #цитарабином** в малых дозах (10 мг/м2 2 раза в день п/к 28 дней) в сочетании с азацитидином** и идарубицином** или без них, б) венетоклаксом** в сочетании с азацитидином** или децитабином (см. Приложение А3.1) [1, 7, 8, 63, 65-68, 71, 90-94].
Комментарий: повторение индукционного курса ХТ целесообразно при снижении на 25%, в сравнении с исходными показателями, числа бластных клеток в миелограмме. В случае прогрессирования заболевания (сохранение прежнего или увеличение процента бластных клеток, появление ранее не выявляемых экстрамедуллярных очагов) в качестве 2-го индукционного курса целесообразно выполнение курса ХТ цитарабином** в высоких дозах в сочетании с новыми антрациклинами и родственными соединениями (см. Приложение А3.1).
В ряде случаев как 2-я линия терапии ОМЛ при первичной резистентности может быть использована неинтенсивная терапия #цитарабином** в малых дозах (10 мг/м2 2 раза п/к) либо в качестве монотерапии (28 дней) или в сочетании с малыми дозами антрациклинов и родственных соединений (в частности, идарубицина**) с гипометилирующей предфазой (Dec-Ida-Ara-c) либо терапия венетоклаксом** в сочетании с аналогами пиримидина (см. Приложение А3.1): 1) у тех пациентов, у которых в связи с коморбидностью или возрастом невозможно использовать высокодозный подход; 2) у пациентов с острым эритробластным и мегакариобластным лейкозами при недостижении ПР на стандартных курсах; 3) у пациентов из группы неблагоприятного молекулярно-генетического прогноза.
Не рекомендуется выполнение ТГСК пациентам, у которых не достигнута ремиссия после нескольких линий индукционной терапии [95].
Комментарий: эти пациенты являются кандидатами на включение в клинические исследования по изучению новых лекарственных препаратов.
Рекомендуется у пациентов при констатации позднего рецидива ОМЛ (продолжительность 1-й ПР более 1 года) в выборе терапевтической тактики руководствоваться информацией о ранее проведенной ХТ, на которой была получена 1-я ПР [1, 7, 8].
Комментарий: классическим выбором является повторение 1-й индукционной программы (см. Приложение А3.1). Также может быть использовано сочетание цитарабина** в стандартных дозах (100 мг/м2 каждые 12 ч 7 дней подряд или 200 мг/м2 в день непрерывно в 1–7-й дни) и идарубицина** (12 мг/м2 1 раз в день в 1–3-й дни). Шансы достижения 2-й ПР достаточно высокие (~70%).
Рекомендуется пациентам при развитии раннего рецидива ОМЛ (продолжительность 1-й ПР менее 1 года) в качестве 2-й линии терапии использовать #цитарабин** в средней (1 г/м2) [60, 96-98] или высокой (3 г/м2) дозе в сочетании с антрациклинами и родственными соединениями [89, 99, 100], либо применение #цитарабина** в малых дозах в сочетании с азацитидином** и идарубицином** или без них, а также венетоклакса** в сочетании с азацитидином** или децитабином (см. Приложение А3.1) [1, 7, 8].
Комментарий: для пациентов с ожидаемой избыточной токсичностью ХТ возможной опцией являются низкоинтенсивные программы лечения (см. Приложение А3.1).
Рекомендуется пациентам при достижении очередной ремиссии ОМЛ в качестве консолидирующей терапии выполнение алло-ТГСК [101].
Комментарий: если выполнение алло-ТГСК невозможно (например, из-за отсутствия подходящего донора), ауто-ТГСК может рассматриваться в качестве 2-й линии терапии, но ее эффективность четко не определена.