Приложение В. Информация для пациента

Синдром истощения митохондриальной ДНК (Mitochondrial DNA depletion syndrome, MDDS), связанный с патогенными вариантами в гене ТК2.

Синдром истощения (деплеции) митохондриальной ДНК — это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, которые вызывают снижение содержания митохондриальной ДНК, что приводит к нарушению образования энергии в клетках и, как следствие, к поражению тканей и органов. Все формы MDDS крайне редки. При синдроме истощения митохондриальной ДНК, связанном с вариантами в гене ТК2, снижается уровень нуклеотидов (дезокситимидинмонофосфат и дезоксицитидинмонофосфат), необходимых для синтеза митохондриальной ДНК. Миопатическая форма, связанная с TK2, относится к быстро прогрессирующим нервно-мышечным заболеваниям и приводит к мышечной слабости и дыхательной недостаточности. С течением времени симптомы болезни нарастают, присоединяется поражение новых групп мышц, пациенты перестают самостоятельно ходить и становятся зависимыми от аппарата искусственной вентиляции легких.

Наследование.

ТК2-миопатия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т.е. ребенок наследует по одному измененному гену от каждого из родителей. В семьях, где родители являются носителями измененных генов, риск рождения больного ребенка составляет 25 % на каждую беременность. Поэтому если в семье родился больной синдромом истощения мтДНК ребенок, это не означает, что все дети будут больны. Есть 25 % шанс родить здорового ребенка, и 50% придется на детей, являющихся носителями измененных генов.

Существует три формы ТК2 ассоциированной миопатии – инфантильная (дети до 1 года), ювенильная (дети 1-12 лет), взрослая форма (дети старше 12 лет и взрослые). Скорость течения и летальность заболевания зависит от сроков манифестации: от быстрого прогрессирования и ранней смерти в инфантильной форме, до менее агрессивного течения с потерей двигательных функций и дыхательной недостаточностью в ювенильной, и до сохранения способности к самостоятельному хождению во взрослой.

Как проявляется заболевание.

У каждого пациента с ТК2-миопатией имеются индивидуальные нарушения, а симптомы могут различаться в зависимости от возраста начала и тяжести заболевания. Универсальными проявлениями являются:

- прогрессирующая слабость в мышцах и их истощение, в первую очередь страдают мышцы, расположенных ближе к центру тела (плечи, бедра и таз), что приводит к изменению походки, развитию лордоза, нарастающей общей слабости с постепенной потерей моторных навыков, способности сидеть, способности к самостоятельной ходьбе;

- слабость мышц шеи (dropped head), что приводит к нарастающим со временем трудностям с поднятием головы, вплоть до полной неспособности поднимать голову самостоятельно;

- поражение мышц, участвующих в дыхании, что может привести к дыхательной недостаточности, нарушению функции кашля и вывода мокроты из дыхательных путей, гипоксии;

- во время респираторных заболеваний происходит сильный регресс дыхательной функции, частые инфекционные заболевания увеличивают мышечную слабость;

- поражение мышц, участвующих в жевании и глотании, что приводит к сложностям с приёмом пищи (затрудненное жевание и глотание), а также повышает риск аспирации пищи и слюны, и, как следствие, высокий риск перекрытия дыхательных путей, гипоксии или удушья;

- при нарастающей мышечной слабости наблюдается развитие контрактур, деформация грудной клетки.

Постановка диагноза.

Ключевым методом постановки диагноза является ДНК-диагностика и выявление биаллельных патогенных вариантов гена ТК2.

Часто по причине схожести симптомов пациентам могут предположить такие диагнозы, как врожденные миопатии и дистрофии различных видов, болезнь Помпе, спинальная мышечная атрофия.

Терапия.

Пациентам с подтвержденной ТК2-миопатией показан пожизненный прием специализированных пищевых продуктов диетического лечебного питания, содержащие тимидин/ дезоксицитидин, которые являются предшественниками нуклеотидов дезокситимидинмонофосфата и дезоксицитидинмонофосфата. Терапия проводится с расчетом на то, что клетки с использованием этих дезоксинуклеотидов будут производить дополнительную митохондриальную ДНК, и это, в свою очередь, уменьшает клинические симптомы.

На текущий момент на территории РФ зарегистрированы два специализированных продукта лечебного питания для диетотерапии пациентов с диагнозом митохондриальная миопатия и синдромами, сопровождающимися недостаточностью тимидина и дезоксицитидина.

Эффективность терапии зависит от времени начала терапии специализированными пищевыми продуктами диетического лечебного питания, содержащими тимидин / дезоксицитидин: чем раньше ребёнок начинает получать терапию, тем больше шансов остановить агрессивное течение и восстановить утраченные ранее функции. В любом случае терапия считается успешной, если наблюдается значительное замедление прогрессирования заболевания и стабилизация состояния. Положительный эффект проявляется в повышении мышечной силы, уменьшении зависимости от респираторной поддержки, в некоторых случаях в восстановлении способности ходить; при этом не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с терапией.

Меры поддержки и реабилитация.

Все пациенты с ТК2-миопатией, независимо от получения / неполучения терапии, требуют комплексного подхода при оказании медицинской помощи, в котором участвуют специалисты самого разного профиля (врач-генетик, врач-невролог, врач-пульмонолог, врач-анестезиолог-реаниматолог, врач-физиотерапевт, врач-кардиолог, врач-офтальмолог, врач-гастроэнтеролог, врач-эндокринолог). Учитывая, что каждый пациент имеет разные симптомы и проявления, члены терапевтической команды и степень их вовлеченности могут меняться в зависимости от потребностей и обстоятельств.

Можно выделить следующие меры, играющие особенно важную роль для сохранения стабильного состояния и функциональности на разных стадиях заболевания.

Дыхание.

Кислород: нельзя применять дополнительно кислород без одновременного использования неинвазивной вентиляции!

Мы все дышим, вдыхая кислород (O₂) и выдыхая углекислый газ (CO₂). Подача кислорода в условиях пониженной легочной функции может скомпрометировать стремление организма дышать самостоятельно и, как следствие, привести к повышенному уровню углекислого газа (дыхательный ацидоз). Это может быть опасно и потенциально представлять угрозу для жизни. Подача кислорода должна осуществляться с большой осторожностью, при внимательном контроле уровня углекислого газа в крови. Если уровень насыщения крови кислородом упал ниже 95 % (согласно показаниям пульсоксиметра), то проверяют уровень углекислого газа в крови. При повышенном уровне углекислого газа в крови нужно применить ручные, механические и неинвазивные средства респираторной помощи. Компенсировать нехватку кислорода можно с помощью неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) при этом внимательно контролировать уровень СО₂.

Муколитические препараты: пациентам со сниженной дыхательной функцией и при слабом кашлевом толчке нельзя принимать муколитические препараты! Они увеличивают объём жидкости, откашлять которую ребёнок не в состоянии, что может привести к пневмонии. Обязательно сообщите этот факт вашему лечащему врачу (врачу-педиатру участковому)!

Помощь для поддержки дыхательной функции занимает центральное место в ведении пациентов с ТК2-миопатией. Из-за слабости мышц грудной клетки может снижаться способность эффективного дыхания и откашливания, отчего повышается риск инфекций.

При ТК2-миопатии важно регулярно получать консультации по респираторной поддержке. Необходимо посетить врача-пульмонолога сразу после постановки диагноза, и как можно скорее провести функциональные пробы. Проба должна включать измерение ФЖЕЛ (максимальный объем воздуха, который человек может выдохнуть после максимально глубокого вдоха), максимального давления фазы вдоха (насколько сильно вы можете вдохнуть воздух), максимального давления фазы выдоха (насколько сильно вы можете выдохнуть) и максимальной скорости выдоха при кашле. При этом провести исследование необходимо как можно раньше, чтобы ребенок привык к оборудованию, а врач смог установить исходный уровень дыхательной способности, чтобы в дальнейшем отслеживать динамику. Для диагностики дыхательных нарушений важно регулярно проводить оценку функции дыхания, а также иные ночные (длительные) исследования дыхания (подробнее расскажет врач).

По мере ослабления дыхательных мышц возрастает риск инфекционных заболеваний легких по причине «неэффективного» кашля, поэтому ОРВИ необходимо лечить под контролем врача, и при снижении сатурации и неэффективности применения техник откашливания врач принимает решение о назначении антибиотиков или о госпитализации в стационар.

В дальнейшем могут появиться проблемы с дыханием во время сна. Необходимо сообщить лечащему врачу (врач-пульмонологу / врачу-анестезиологу-реаниматологу), если утром наблюдаются головные боли или есть чувство усталости – это могут быть симптомы слишком поверхностного дыхания во время сна, что требует дальнейших исследований. Исследование сна определит качество дыхания ночью. Если во время сна уровень кислорода в крови сильно снижается, то назначают искусственную вентиляцию легких неинвазивную (BI-PAP), чтобы улучшить качество дыхания. Целями терапии является увеличение объема легких и поддержание гибкости мышц грудной стенки (раскрытие объема легких).

Когда ослабевает откашливание, крайне важно использовать вспомогательные устройства, чтобы сделать кашель более эффективным, особенно во время болезни (простуды). Для очистки верхних дыхательных путей у лежачих и сидячих пациентов может применяться электроаспиратор (инсуфлятор-аспиратор), у пациентов, сохраняющих функцию ходьбы применение данного препарата может потребоваться в период инфекционных заболеваний и иных периодов ослабления. Для очистки нижних дыхательных путей и откашливания в тех же ситуациях — откашливатель (механический инсуфлятор-аспиратор (откашливатель)). Эти приборы могут применяться в домашних условиях.

Дома важно иметь пульсоксиметр для контроля насыщения крови кислородом, а также мешок Амбу для осуществления вспомогательной вентиляции лёгких в ситуациях, когда это необходимо (ребёнок не может самостоятельно откашляться) и нет возможности использовать откашливатель. Также целесообразно брать вспомогательные средства для поддержки функции дыхания в поездки, при посещении бассейна и т.д.

При этом для решения возникающих проблем важно использование профилактического подхода, т.е. начинать уже при незначительных, ранних симптомах. При нарушениях дыхания важно раннее начало вентиляции и тренировка дыхательных мышц. Это можно осуществлять с помощью следующих методов: дыхательная гимнастика, плавание, надувание шариков, игра на губной гармошке и др.

Движение.

В зависимости от индивидуального функционального состояния пациента возникает потребность в применении методов физической терапии и реабилитации. Основные направления будут включать:

- поддержание и улучшение моторных навыков,

- поддержание качества повседневной жизни и независимости,

- постуральный менеджмент (правильное положение тела), например, контроль за позой, контроль возникающей асимметрии ввиду сколиоза и других деформаций, вертикализация;

- увеличение объема движений,

- использование ортопедических приспособлений и технических средств реабилитации.

Сколиоз (искривление позвоночника) — распространённая проблема у пациентов с ТК2-миопатией, обусловленная мышечной слабостью. Ортопед может порекомендовать применение средств поддержания позы (ортезирование) или хирургическую коррекцию сколиоза. Необходимо постоянное наблюдение за состоянием позвоночника в течение всей жизни.