Болезнь Фабри

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

3.1 Патогенетическое лечение

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика (или другого специалиста, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Фабри) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Фабри с целью назначения патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности [44, 46, 48, 62, 63].

Рекомендуется назначение/корректировка ферментной заместительной терапии препаратами A16AB04 агалсидазой бета** (с 8 лет), A16AB03 агалсидазой альфа** (с 7 лет) или пэгунигалзидаза альфа (с 18 лет) пациентам с установленным диагнозом болезнь Фабри (всем пациентам мужского пола после верификации диагноза лабораторными методами с целью достижения наибольшей эффективности терапии; лицам женского пола с болезнью Фабри, имеющим признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, приводящих к снижению качества жизни: кризы Фабри и/или резистентная к стандартной терапии рецидивирующая или хроническая нейропатическая боль в кистях и стопах и/или персистирующая протеинурия и/или снижение скорости клубочковой фильтрации < 80 мл/мин./1,73 м² и/или поражение сердца и/или нарушения мозгового кровообращения и/или ишемические изменения головного мозга, выявленные при магнитно-резонансной томографии головного мозга) с целью замедления прогрессирования заболевания, снижения массы сердца и уменьшения накопления лизо-Гб3 в почках , и улучшения качества жизни; при наличии клинической симптоматики ФЗТ препаратами #Агалсидаза альфа** и #Агалсидаза бета** проводится детям любого возраста (с 2,5 лет для #Агалсидазы альфа** и c 2 лет для #Агалсидазы бета** — расчетные дозировки те же [44, 46, 48, 69, 77, 106-108, 112-115].

Для препаратов Агалсидаза альфа** и Агалсидаза бета** - Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств 1)

Для препарата Пэгунигалзидаза альфа - Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: во время первого введения препарата ферментной заместительной терапии целесообразен прием (осмотр, консультация) врача-анестезиолога-реаниматолога первичный.

Критерии назначения ФЗТ приведены в Приложении А3.3. В Российской Федерации зарегистрировано 3 препарата для ФЗТ БФ: агалсидаза альфа**, агалсидаза бета** и пэгунигалзидаза альфа. Данные лекарственные средства были зарегистрированы в мире на основании результатов рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, в которых заместительная терапия уменьшала выраженность нейропатической боли, вызывала регресс гипертрофии левого желудочка и стабилизацию функции почек, по сравнению с плацебо. По данным систематизированного обзора литературы, эффективность заместительной терапии изучалась по крайней мере в 52 проспективных исследованиях (контролируемых или наблюдательных). В 22 из них применяли агалсидазу альфа**, в 22 — агалсидазу бета**, в 4 исследованиях были обобщены результаты применения обоих препаратов [19-22], а в 4 исследованиях применяли пэгунигалзидазу альфа [116-119].

В целом, результаты этих исследований подтвердили благоприятный эффект ФЗТ на функцию сердца и почек, нейропатическую боль и качество жизни пациентов. Через 12 месяцев уровни лизо-Gb3 в плазме крови улучшились у пациентов мужского пола и улучшились или остались стабильными у пациентов женского пола.

Агалсидазу альфа** (разрешена согласно Инструкции с 7 лет) вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг один раз в две недели, Агалсидазу бета** (разрешена согласно Инструкции с 8 лет) — внутривенно в дозе 1,0 мг/кг один раз в две недели. Пэгунигалзидазу альфа (разрешена согласно Инструкции с 18 лет) вводят внутривенно в дозе 1 мг/кг массы один раз в две недели. Первые введения препаратов должны проводиться в условиях стационара. Препараты подлежат немедленному введению после приготовления раствора для инфузии.

Более подробно информация о данных лекарственных препаратах представлена в Приложении A3.7.

ФЗТ нельзя использовать одновременно с гидроксихлорохином**, амиодароном** или гентамицином**, поскольку эти вещества потенциально ингибируют активность внутриклеточной α-GAL A. Пациентам, у которых во время инфузии наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, повторное введение препарата следует проводить с особой осторожностью, в таких случаях всегда должны быть доступны соответствующие меры медицинской помощи.

Не рекомендуется пациентам с болезнью Фабри проведение ФЗТ в следующих случаях: присутствие другого опасного для жизни заболевания, при котором прогноз вряд ли будет улучшен с помощью ФЗТ; наличие серьезных осложнений болезни (например, тяжелый инсульт, реанимационные пациенты) с целью предупреждения развития тяжелых нежелательных реакций и предотвращения ухудшения состояния пациентов [48].

Комментарии: критерии отмены ФЗТ приведены в Приложении А3.4. Эксперты считают, что отменять лечение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 45 мл/мин./1,73 м² с коррекцией по возрасту (> 40 лет: – 1 мл/мин./1,73 м²/год)) не следует. Аналогично, не следует отменять лечение у пациентов на диализе, даже если они не подходят для трансплантации почки, и у пациентов со снижением когнитивных функций любой этиологии. Начало и продолжение ФЗТ у таких пациентов должно рассматриваться в индивидуальном порядке.

При беременности – имеются сообщения об отсутствии нежелательных явлений в отношении женщины и внутриутробного ребенка, однако большого опыта к настоящему времени не накоплено [109, 110].

3.2 Симптоматическая терапия

По симптоматической терапии БФ нет рандомизированных контролируемых исследований. В публикациях приведены рекомендации, которые отражают экспертное мнение специалистов из разных стран и опыт лечения разных когорт пациентов в разных клиниках.

Рекомендовано рассмотреть применение препаратов для терапии нейропатической боли (например, группы N03AF производные карбоксамида: #карбамазепин**, группы N03AX другие противоэпилептические препараты: #прегабалин** (код АТХ N02BF02) #габапентин (код АТХ N02BF01) «вне инструкции». Препараты могут быть назначены пациентам по решению врачебной комиссии (#карбамазепин** у взрослых 200-400-600 мг/сут., у детей – с 6 лет 10-35 мг/кг/сут. или 200-1200 мг/сут., #прегабалин** с 15 лет 75-300 мг/сут., #габапентин детям с 3 лет 10-50 мг/кг/сут., взрослым в средней дозе 970 мг/сут. (от 100 до 1200 мг/сут.)) [35, 51, 107, 111].

Комментарии: у пациентов с хронической нейропатической болью и акропарестезиями следует по возможности устранить факторы, провоцирующие появление боли, например, большие физические нагрузки, эмоциональный стресс, изменение температуры.

Примерные начальные дозы, титрование и поддерживающие дозы препаратов, которые могут быть назначены пациентам с нейропатической болью при болезни Фабри [107].

препарат	начальная доза	титрование	максимальная доза (при нормальной функции почек)
#карбамазепин,	> 12 лет 200 мг/дн. (в 2-4 приема) 6-12 лет 200 мг/дн. (в 2-4 приема) < 6 лет 10-20 мг/кг/дн.	> 12 лет прибавлять по 200 мг/дн. 4 раза в нед. 6-12 лет прибавлять по 100 мг/дн. 4 раза в неделю < 6 лет прибавлять по 5 мг/кг/дн. 4 раза в неделю (до достижения предельного уровня)	> 12 лет 1200 мг/дн. 6-12 лет 1000 мг/дн. < 6 лет 35 мг/кг/дн.
#габапентин	≥ 12 лет 100 мг перед сном – 100 мг/3р./дн. 3-11 лет – 10-15 мг/кг/дн., разделенные на 3 приема	≥ 12 лет прибавлять по 100 -300 мг 1 раз в 7 дней 3-11 лет –5 мг/кг/дн., 1 раз в 3 дня	≥ 12 лет 4800 мг/дн. 3-11 лет – 50 мг/кг/дн.
прегабалин**	взрослым 50 мг 3 раза/дн.	титровать согласно Инструкции	200 мг 3 р./дн.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [26-29, 63].

Комментарий: так же возможно проведение приема (осмотра, консультации) врача общей практики (семейного врача).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [9, 11, 26-29, 61-63].

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [26-29, 63].

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [26-29, 61-63].

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью назначения нефропротективной терапии и симптоматического лечения, контроля его эффективности и безопасности [26, 28, 29, 39, 62, 103, 104].

Рекомендуется проведение заместительной почечной терапии методом гемодиализа или перитонеального диализа пациентам с болезнью Фабри в случае развития у них терминальной почечной недостаточности с целью лечения данного состояния [26-29, 52].

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Фабри, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 15, 26-29, 42, 61-63].

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-психиатра первичный первичный и повторный пациентам с болезнью Фабри при наличии показаний с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [78, 105].

Комментарий: хроническая нейропатическая боль, характерная для болезни Фабри, может приводить к длительному снижению фона настроения, депрессии, отсутствию мотивации к лечению, нарушениям сна.

Рекомендовано при наличии проявлений поражения желудочно-кишечного тракта, не купирующихся на фоне патогенетической терапии, рассмотреть назначение диеты с пониженным содержанием ферментируемых олиго-ди-моносахаридов и полиолов с целью уменьшения проявлений отрицательного влияния лизо-Гб3 на кишечник и микробиоту кишечника и улучшения качества жизни пациентов с болезнью Фабри [98].

При необходимости проводятся консультации других специалистов по показаниям для назначения симптоматического лечения.