Оральные антикоагулянты и риск желудочно-кишечных кровотечений

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

Данные клинических исследований

В двух метаанализах регистрационных исследований третьей фазы ПОАК повышали риск больших ЖКК на 23–25% (р=0,04–0,01) относительно варфарина у пациентов с ФП [65, 66]. Следует отметить, что такие результаты были ассоциированы с лечением ривароксбаном, дабигатрана этексилатом и эдоксабаном, в то время как апиксабан статистически значимо риск больших ЖКК по сравнению с варфарином не повышал [66].

В исследовании RELY [8] использование дабигатрана этексилата по 150 мг 2 раза/сут у пациентов с ФП (средний возраст 71 год) ассоциировалось с более высоким риском ЖКК по сравнению с применением варфарина (ОтнР 1,50; 95% ДИ: 1,19–1,89). В то же время при терапии дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг 2 раза/сут статистически значимых различий в сравнении с варфарином уже не обнаруживалось (ОтнР 1,10; 95% ДИ: 0,86– 1,41) [8]. В исследовании RELY общее повышение риска ЖКК, наблюдаемое при применении дабигатрана этексилата в дозе 150 мг, происходило за счет когорты «хрупких» пациентов (имеющих синдром старческой астении) [8]. В связи с этим в инструкции по медицинскому применению дабигатрана этексилата рекомендуется назначать препарат в дозе 150 мг 2 раза/сут пациентам с ФП в возрасте <80 лет без повышенного риска кровотечений (HAS-BLED <3 баллов), а также не принимающим одновременно верапамил; если эти условия не выполняются, доза должна быть снижена до 110 мг 2 раза/сут [67].

В дальнейшем был выполнен post hocанализ [67] исследования RE-LY, где производилось моделирование вышеописанного дифференциального применения дозы дабигатрана этексилата в соответствии с инструкцией по применению, и такая терапия сравнивалась с хорошо контролируемым лечением варфарином (МНО 2–3, среднее время его нахождения в терапевтическом диапазоне 67,3%). В результате такого моделирования наблюдалась лишь тенденция к повышению риска больших ЖКК в группе дабигатрана этексилата, которая не достигала статистической значимости (ОР 1,23; 95% ДИ: 0,96–1,59) [67].

В исследовании ROCKETAF пациенты, рандомизированные в группу ривароксабана, имели статистически значимо более высокую частоту ЖКК по сравнению с лицами, получавшими варфарин (3,15 против 2,16%; p <0,001) [9].

Что касается эдоксабана, то в исследовании ENGAGE AFTIMI 48 [10] при использовании препарата в дозе 60 мг отмечалось статистически значимое (р=0,03) повышение риска больших ЖКК по сравнению с варфарином (ОР 1,23; 95% ДИ: 1,02–1,5). В то же время у пациентов, получавших низкую дозу эдоксабана (30 мг/сут), частота ЖКК была ниже по сравнению с варфарином (ОР 0,67; 95% ДИ: 0,53–0,83; р <0,001).

В метаанализе [4], изучавшем риск ЖКК и клинически значимых кровотечений у пациентов, принимающих ПОАК по различным показаниям (ФП, профилактика тромботических осложнений после ортопедических операций, венозный тромбоз и даже ОКС), ЖКК встречались в 1,5%, из них 89% были «большими» [4]. Риск ЖКК среди пациентов, принимавших ПОАК, по сравнению с прочими стратегиями антитромботической терапии, был выше на 45% (отношение шансов (ОШ) 1,45; 95% ДИ: 1,07–1,97). Среди ПОАК статистически значимо повышали такой риск дабигатрана этексилат (ОШ 1,58; 95% ДИ: 1,29–1,93) и ривароксабан (ОШ 1,48; 95% ДИ: 1,21–1,82) [4].

Единственным представителем класса ПОАК, который, повидимому, не приводит к увеличению риска ЖКК в большей степени, чем варфарин, является апиксабан [15]. Так, в опорном исследовании ARISTOTLE наблюдалась сопоставимая частота больших ЖКК при приеме апиксабана в дозе 5 мг 2 раза/сут и варфарина (ОР 0,89; 95% ДИ: 0,7–1,15; рис. 1) [68]. Преимущества профиля безопасности апиксабана в отношении ЖКК отмечены в публикации рабочей группы ESC в 2017 г. [69], которая предлагает использовать этот ПОАК у пациентов с ФП, имеющих высокий риск кровотечения из ЖКТ. Следует отметить, что в данной публикации [69] не приводятся критерии высокого риска ЖКК, а эксперты обращают внимание на то, что трактовка этого понятия в известной степени довольно условна. С другой стороны, до настоящего времени не проводились РКИ, в которых различные ПОАК сравнивались бы напрямую.

Рисунок 1. Алгоритм оценки риска ЖКК и защиты ЖКТ при терапии ОАК и

Еще одним клинически значимым аспектом являются различия в преимущественной локализации ЖКК, индуцируемых тем или иным ПОАК [54, 70]. ЖКК на фоне терапии дабигатрана этексилатом чаще (в 53% случаев) возникают в нижних отделах ЖКТ [12]. Это можно объяснить неполным всасыванием препарата в верхних отделах ЖКТ, ввиду чего повышается его доступность в толстой кишке, где он может индуцировать кровотечение из исходно существующих поражений, в частности эрозий слизистой оболочки и областей ангиодисплазии [54, 70]. Напротив, при приеме ривароксабана кровотечение чаще наблюдается в верхних отделах ЖКТ (в 76% случаев), а вот при использовании апиксабана 10 мг/сут различий в частоте кровотечений из верхних и нижних отделов ЖКТ не отмечается [12]. Отчасти такую закономерность локализации ЖКК можно объяснить тем, что приеме ривароксабана (который применяется 1 раз/сут) создаются условия для более высокой пиковой концентрации препарата, чем при использовании апиксабана (который применяется 2 раза/сут) [54, 68]. Этим же механизмом, вероятно, объясняется более высокая относительная частота больших ЖКК, наблюдающаяся при приеме ривароксабана по сравнению с дабигатраном, принимаемым, в свою очередь, 2 раза/сут [2, 71].

Данные РКИ, в которых среди прочего анализировался риск развития ЖКК на фоне терапии ПОАК, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рандомизированные контролируемые исследования, в которых оценивалась взаимосвязь применения прямых оральных антикоагулянтов с риском желудочно-кишечных кровотечений

Исследование	Выборка	Препараты	Результаты влияния на риск ЖКК
RELY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [8]	n=18 113, средний возраст 71 год, мужчины – 63,6%, медиана периода наблюдения 2,0 года	Дабигатрана этексилат, варфарин	Большие ЖКК статистически значимо чаще наблюдались в группе дабигатрана этексилата 150 мг в сравнении с варфарином: ОтнР 1,50; 95% ДИ: 1,19–1,89; р <0,001. В группе дабигатрана 110 мг отмечалась тенденция к повышению риска ЖКК без статистической значимости: ОтнР 1,10; 95% ДИ 0,86–1,41; р=0,43
ROCKET AF (The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [9]	n=14 264, медиана возраста 73 года, 39,7% – женщины, медиана периода наблюдения 707 дней	Ривароксабан, варфарин	Большие ЖКК статистически значимо (p <0,001) чаще наблюдались в группе ривароксабана в сравнении с группой варфарина: 3,15 и 2,16% соответственно
ENGAGE AF-TIMI 48 (The Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation– Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) [10]	n=21 105, медиана возраста 72 года, женщины – около 38–39% в зависимости от группы, медиана периода наблюдения 2,8 лет	Эдоксабан*, варфарин	Эдоксабан дозе 60 мг статистически значимо (р=0,03) повышал риск больших ЖКК по сравнению с варфарином: ОР 1,23; 95% ДИ: 1,02–1,5. Низкая доза эдоксабана (30 мг/сут) обеспечивала снижение риска ЖКК в сравнении с варфарином: ОР 0,67; 95% ДИ: 0,53–0,83; р <0,001
ARISTOTLE (The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [68]	n=18201, медиана возраста 70 лет, женщины – 35,3%, медиана периода наблюдения 1,8 лет	Апиксабан (5 мг), варфарин	Сопоставимая частота больших ЖКК при приеме апиксабана в дозе 5 мг 2 раза/сут и варфарина: ОР 0,89; 95% ДИ: 0,70–1,15; р=0,37

Примечание: * – на момент подготовки Консенсуса не зарегистрирован в России. ЖКК – желудочно-кишечные кровотечения; ПОАК – прямые оральные антикоагулянты; ОтнР – относительный риск; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал.

Данные исследований реальной клинической практики

Результаты исследований реальной клинической практики свидетельствуют о повышении частоты ЖКК при приеме отдельных ПОАК в сравнении с варфарином [72]. В ретроспективном исследовании риск ЖКК оценивался в когорте из 92 816 пациентов, принимавших ОАК: 9,2% пациентов получали дабигатран, 17,5% – ривароксабан и 73,2% – варфарин [51]. Данная работа позволила провести прямое сравнение между варфарином и каждым из двух упомянутых ПОАК как среди пациентов с наличием/отсутствием ФП, так и проанализировать локализацию кровотечений. С помощью метода псевдорандомизации было установлено, что риск ЖКК на фоне приема ПОАК был сопоставим с таковым при применении варфарина у пациентов с ФП (дабигатрана этексилат против варфарина – ОР 0,79; 95% ДИ: 0,61–1,03; ривароксабан против варфарина – ОР 0,93; 95% ДИ: 0,69–1,25) и у пациентов без ФП (дабигатрана этексилат против варфарина – ОР 1,14; 95% ДИ: 0,54–2,39; ривароксабан против варфарина – ОР 0,89; 95% ДИ: 0,60–1,32) [51].

Вместе с тем риск кровотечений увеличивался с возрастом. Он превышал таковой риск в группе варфарина у пациентов с ФП ≥76 лет, принимавших дабигатрана этексилат (ОР 2,49; 95% ДИ: 1,61–3,83), а также среди больных этой возрастной категории, получавших ривароксабан (с наличием ФП – ОР 2,91; 95% ДИ: 1,65–4,81; без ФП – ОР 4,58; 95% ДИ: 2,40–8,72) [51].

Недавно был выполнен ретроспективный анализ пациентов с неклапанной ФП, получавших дабигатрана этексилат, ривароксабан или апиксабан [71]. В нем сопоставлялись данные трех групп пациентов в зависимости от получаемой ими терапии: терапия ривароксабаном по сравнению с дабигатраном (n=31 574); лечение апиксабаном по сравнению с дабигатраном (n=13 084); прием апиксабана по сравнению с применением ривароксабана (n=13 130). ЖКК чаще встречались на фоне использования ривароксабана относительно дабигатрана этексилата (ОР 1,20; 95% ДИ: 1,00–1,45). Апиксабан обеспечивал статистически значимо более низкий риск ЖКК, чем дабигатрана этексилат (ОР 0,39; 95% ДИ: 0,27–0,58; p <0,001) и ривароксабан (ОР 0,33; 95% ДИ: 0,22–0,49; p <0,001).

Во всех исследуемых группах частота кровотечений увеличивалась среди пациентов старше 75 лет [56]. Апиксабан имел преимущества [71] в снижении риска ЖКК и у пожилых пациентов как по сравнению с дабигатрана этексилатом (ОР 0,45; 95% ДИ: 0,29–0,71), так и ривароксабаном (ОР 0,39; 95% ДИ: 0,25–0,61).

В другом ретроспективном когортном исследовании [73] обнаружено, что частота госпитализаций по поводу кровотечения из верхних отделов ЖКТ среди больных, принимавших ПОАК или варфарин, была ниже, если пациенты получали сопутствующую терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП).

На сегодняшний день имеются исследования реальной клинической практики, базирующиеся на сведениях фармаконадзорных баз данных. Так, в исследовании, выполненном в Италии [74], анализировались данные по всем ПОАК, поступившие из системы отчетов о нежелательных лекарственных реакциях Национальной сети фармаконадзора с января по декабрь 2017 г. В результате было установлено, что ЖКК на фоне терапии ПОАК представляют собой наиболее частый тип кровотечений (12–15%) и могут рассматриваться как класс-специфический эффект рассматриваемых препаратов. В то же время принципиально подчеркнуть, что такие кровотечения редко сопровождались развитием анемии, а это указывает на их относительно легкое течение и низкую вероятность развития неблагоприятных исходов.

Данные исследований реальной клинической практики, в которых оценивался в том числе риск развития ЖКК на фоне терапии ПОАК, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Исследования реальной клинической практики, в которых оценивалась взаимосвязь применения прямых антикоагулянтов с риском желудочно-кишечных кровотечений

Исследование	Выборка	Препараты	Результаты влиянияна риск ЖКК
Abraham N.S. et al. [51], 2015	n=92 816, из них 9,2% получали дабигатрана этексилат, 17,5% – ривароксабан, 73,2% – варфарин. Женщин – 36–52% в зависимости от группы. Средний возраст 59–72 года	Дабигатран этексилат, ривароксабан, варфарин	После псевдорандомизации риск ЖКК в группе ПОАК был сопоставим с таковым в группе варфарина как у пациентов с ФП (дабигатрана этексилат против варфарина – ОР 0,79; 95% ДИ: 0,61–1,03; ривароксабан против варфарина – ОР 0,93; 95% ДИ: 0,69–1,25), так и у пациентов без ФП (дабигатрана этексилат против варфарина – ОР 1,14, 95% ДИ: 0,54– 2,39; ривароксабан против варфарина – ОР 0,89; 95% ДИ: 0,60–1,32). У пациентов с ФП ≥76 лет, принимавших дабигатрана этексилат, риск ЖКК был выше по сравнению с группой варфарина: ОР 2,49; 95% ДИ: 1,61–3,83. Среди больных этой возрастной категории аналогичный риск ЖКК возрастал в группе ривароксабана как среди пациентов с ФП (ОР 2,91; 95% ДИ: 1,65–4,81), так и без нее (ОР 4,58; 95% ДИ: 2,40–8,72; p <0,05 во всех случаях)
Abraham N.S. et al. [71], 2017	n=43 303, из них 6576 пациентов получали апиксабан, 17426 – дабигатрана этексилат, 19301 – ривароксабан. Средний возраст – 69–72 года, мужчин – 54–61%	Апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан	ЖКК чаще встречались на фоне приема ривароксабана по сравнению с дабигатрана этексилатом (ОР 1,20; 95% ДИ: 1,00–1,45). В группе апиксабана риск ЖКК был статистически значимо ниже по сравнению с группой дабигатрана (ОР 0,39; 95% ДИ: 0,27–0,58; p <0,001) и ривароксабана (ОР 0,33; 95% ДИ: 0,22–0,49; p <0,001). Терапия апискабаном также обеспечивала меньший риск ЖКК у пациентов в возрасте ≥75 лет как по сравнению с дабигатраном (ОР 0,45; 95% ДИ: 0,29–0,71), так и ривароксабаном (ОР 0,39; 95% ДИ: 0,25–0,61)
Ray W.A. et al. [73], 2018 (исследование рисков ЖКК на фоне терапии ОАК при сопутствующем применении ИПП)	n=1 643 123 и 754 389 человеко-лет лечения ОАК без сопутствующей терапии ИПП (апиксабан – 43 970, дабигатрана этексилат – 79 739, ривароксабан – 114 168 и варфарин – 516 512 человеко-лет) и 264 447 человеко-лет с сопутствующей терапией ИПП (апиксабан – 14 989, дабигатран – 26 572, дабигатрана этексилат – 38 958 и варфарин – 183 929 человеко-лет). Доля больных в возрасте ≥65 лет в подгруппах составляла от 87,3 до 98,1%, в возрасте ≥85 лет – от 18,2 до 23,0%	Варфарин, апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан, ИПП	Частота ЖКК на фоне терапии ривароксабаном была статистически значимо выше, чем на фоне терапии апиксабаном (коэффициент заболеваемости 1,97 [95% ДИ 1,73–2,25]; разница рисков 70,9 [95% ДИ 59,1–82,7]), дабигатрана этексилатом (коэффициент заболеваемости 1,19 [95% ДИ 1,08–1,32]; разница рисков 23,4 [95% ДИ 10,6–36,2]) и варфарином (коэффициент заболеваемости 1,27 [95% ДИ 1,19– 1,35]; разница рисков 30,4 [95% ДИ 20,3–40,6]). Частота кровотечений из верхних отделов ЖКТ в группе апиксабана была статистически значимо ниже, чем в группе дабигатрана этексилата (разница рисков -47,5 [95% ДИ от -60,6 до -34,3]) и варфарином (разница рисков -40,5 [95% ДИ от -50,0 до -31,0]). Терапия ИПП обеспечивала статистически значимое снижение кровотечений из верхних отделов ЖКТ (разница рисков -39,5 [95% ДИ: от -44,4 до -35,0])