Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В МИРЕ И В РОССИИ

По распространенности папилломавирусная инфекция (ПВИ) занимает первое место среди инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), а также является причиной более половины всех онкологических заболеваний у женщин, обусловленных инфекцией [1, 11, 12]. От 70 до 80 % сексуально активного населения инфицируется в течение жизни ВПЧ. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ПВИ встречается во всех регионах Земного шара, ежегодно отмечается около 6 млн случаев инфицирования ВПЧ. Однако оценить ее истинную распространенность не представляется возможным, так как большинство случаев инфицирования протекает бессимптомно и заканчиваются самоизлечением. Частота выявления ВПЧ в цервикальных образцах среди женщин с неизмененными характеристиками цитологического обследования во всем мире оценивается в 11,7%, колеблясь в отдельных странах от 1,6 до 41,9% [1]. Тогда как распространенность ВПЧ среди мужчин значимо выше и составляет от 1 до 84% у мужчин с низким уровнем риска заражения и от 2 до 93% среди ВИЧ-инфицированных мужчин, гомосексуалистов [1]. ВПЧ 16 и 18 типов являются наиболее распространенными во всех регионах, а частота выявления ВПЧ 31, 39, 51, 52, 56, 58 и 59-немного отличается по разным регионам [13].

Рак шейки матки занимает 4-е место в мире среди всех видов злокачественных новообразований у женщин [14]. В 2012 г. на планете было зарегистрировано 630 000 новых случаев онкологических заболеваний, связанных с ВПЧ-инфекцией, среди которых 527 624 (84%) приходилось на РШМ, из них 265 672 случая закончились летальным исходом [1, 14]. В среднем, заболеваемость РШМ колеблется от 1 до 50 случаев на 100 тыс. женщин, большинство из них выявляется среди женщин в возрасте старше 40 лет. При этом частота заболевания РШМ неодинакова в разных странах и составляет 1 - 10 случаев в развитых странах Америки и Европейского Союза и 10 – 100 на 100 тыс. женского населения в развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки [9].

Пик инфицирования ВПЧ у женщин приходится на 16-25 лет и снижается с возрастом, у мужчин, напротив, пик пораженности ПВИ приходится на чуть более старший возраст, чем среди женщин, и остается постоянным или незначительно уменьшается по мере взросления [15]. Учитывая высокую распространенность ВПЧ-ассоциированных заболеваний у представителей обоих полов и этические аспекты вакцинации только представителей женского пола, ряд ведущих мировых медицинских организаций (Консультативный комитет по практике иммунизации: Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP; Австралийская техническая консультативная группа по иммунизации: Australian Technical Advisory Group on Immunisation, ATAGI) поддерживают гендерно-нейтральный подход к вакцинации против ВПЧ. На сегодняшний день в ряде стран мира (США, Австрия, Австралия, Новая Зеландия и др.) проводится массовая вакцинация подростков обоих полов.

Статистические данные о распространенности ПВИ в России представлены исследованиями из отдельных регионов, так как в целом по стране не налажена система массового скрининга на типирование ВПЧ и предраковых поражений шейки матки. В большинстве работ по изучению распространения ПВИ в РФ авторы отмечают высокую частоту инфицированности ВПЧ высокого риска в различных группах женского населения (от 13 до 40%) [16-18].

Так, в Московской области частота инфицирования ПВИ составляет 14%. В крупном исследовании в рамках диспансерного наблюдения в Московской области, включившем 651 школьницу, целью которого была оценка частоты выявления ВПЧ среди учащихся старших классов и профессионально-технических училищ, были получены данные, подтверждающие высокий риск инфицирования ВПЧ среди подростков. Серотипы ВПЧ высокого онкогенного риска – были выявлены у 40% девушек, имевших половые контакты, причем инфицирование несколькими типами ВПЧ отмечали почти у 60% ВПЧ-позитивных школьниц. Одновременное инфицирование 16-м и 18-м типами ВПЧ выявили в 5,5% случаев, ВПЧ низкого онкогенного риска (6-й и 11-й типы) – в 6,2% [19]. В подобном исследовании, проведенном с участием 1308 больных дерматовенерологического профиля в Санкт-Петербурге и Республике Карелия, определяли несколько типов ВПЧ высокого онкогенного риска: 16, 18, 31, 33, 35, 45 и 56. Доля положительных результатов составила в Санкт-Петербурге и Республике Карелия 31,5% и 35% соответственно [20]. Опубликованы данные единичных исследований выявления ВПЧ в анальном канале у девушек-студенток при наличии вируса в генитальном тракте и при патологии анальной области. Показано, что среди 266 девушек-студенток при наличии цервикальной ВПЧ-инфекции у 74,4% в анальном канале выделяется ВПЧ, при этом наиболее распространенными типами были 16, 56, 31, 39 [21].

ПАТОГЕНЕЗ

ВПЧ обладает тропностью к эпителиальным тканям (кожа, слизистые оболочки) вне зависимости от их локализации и проникает в клетку через микроскопические порезы и потертости (дефекты). Несмотря на то, что большинство людей на протяжении жизни инфицируются этим возбудителем, чаще всего инфицирование заканчивается самопроизвольной элиминацией вируса из организма. Тем не менее, у 5-10% пациентов ВПЧ персистирует, что в конечном итоге, может приводить к появлению доброкачественных или злокачественных изменений кожи и слизистых оболочек. В этом случае, внутри клетки происходит высвобождение вирусного генома из оболочечных структур и перемещение нуклеиновых кислот вируса в клеточное ядро. В ядре клетки вирусный геном существует в виде не интегрированной кольцевой структуры (эписомы), способной создавать (реплицировать) до 100 копий в каждой клетке. Таким образом, вирус использует клетки хозяина для репликации своей ДНК и экспрессии синтеза белка.

По мере того как делятся инфицированные базальные клетки, осуществляется репликация вирусного генома и его распределение между дочерними клетками, что приводит к увеличению количества инфицированных клеток в данном клеточном слое. Выработка новых вирусных частиц в уже инфицированных клетках подавляется, и процесс становится продуктивным только при перемещении данных клеток в вышерасположенные слои – в первую очередь, в супрабазальные. При перемещении инфицированных базальных клеток в восходящем направлении происходит нарушение клеточного цикла нормальных эпителиоцитов. Таким образом, интеграция генома ВПЧ в геном человеческой клетки обеспечивает преимущество роста и постоянной неконтролируемой пролиферации генетически измененных клеток, что в конечном итоге, приводит к развитию предраковых поражений и рака некоторых органов [10, 22]. Персистенция онкогенных типов ВПЧ – необходимое условие для развития злокачественной опухоли.

Вирус папилломы человека – единственный вирус, который не проникает в кровь, вследствие чего инфекционный процесс протекает без развития воспалительной реакции. Перенесенная ПВИ не защищает от повторного инфицирования, вероятно, при этом снижается риск реинфекции тем же типом вируса, но не формируется защита от заражения другим штаммом ВПЧ-инфекции [14]. Вирус способен персистировать в месте проникновения сколь угодно долго. Более того, ВПЧ является генетически стабильным и исключительно внутриэпителиальным, проникает в цитоплазму без повреждения кератиноцита, поэтому препятствует активации врожденного иммунитета посредством регуляции продукции противовирусных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли и γ интерферона, обладающих противовирусными и антипролиферативными свойствами. Онкопротеины вируса Е6 и Е7 способны подавлять противовирусные механизмы в клетке. ВПЧ не экспрессирует антигенные белки (L1 и L2), имеющие основное значение в формировании гуморального (антительного) ответа, пока не образует достаточное количество копий вируса (до фазы позднего репликативного цикла). В результате антитела к ВПЧ обнаруживаются только у 70-80% инфицированных женщин, гуморальный ответ организма человека на естественную ПВИ развивается относительно медленно и является недостаточно эффективным [1]. Наиболее характерными типоспецифичными антителами являются антитела, направленные против белка L1 вируса. В среднем с момента инфицирования до сероконверсии проходит приблизительно 8-12 месяцев [23].

Интервал между инфицированием ВПЧ и прогрессированием до инвазивного рака, как правило, составляет более 10 лет. Инвазивному раку предшествуют предраковые поражения или интраэпителиальные неоплазии различной степени тяжести: шейки матки I-III степени (CIN I-III), вульвы (VIN I-III), влагалища (VaIN I-III), анального канала (AIN I-III), полового члена (PIN I-III). Механизм такого развития изучен не достаточно, но существуют некоторые предпосылки и факторы риска, которые включают тип ВПЧ, его онкогенный потенциал, а также иммунный статус пациента.

Факторами, способствующими инфицированию ПВИ и развитию заболеваний, признаются раннее начало половой жизни (увеличивает риск инфицирования в 22 раза), частая смена половых партнеров, частые роды и аборты, сопутствующая урогенитальная инфекция и нарушения биоценоза влагалища, курение, иммунодефицитные состояния, генетическая предрасположенность и гормональные факторы [23].