Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека

ПАТОГЕНЕЗ

ВПЧ обладает тропностью к эпителиальным тканям (кожа, слизистые оболочки) вне зависимости от их локализации и проникает в клетку через микроскопические порезы и потертости (дефекты). Несмотря на то, что большинство людей на протяжении жизни инфицируются этим возбудителем, чаще всего инфицирование заканчивается самопроизвольной элиминацией вируса из организма. Тем не менее, у 5-10% пациентов ВПЧ персистирует, что в конечном итоге, может приводить к появлению доброкачественных или злокачественных изменений кожи и слизистых оболочек. В этом случае, внутри клетки происходит высвобождение вирусного генома из оболочечных структур и перемещение нуклеиновых кислот вируса в клеточное ядро. В ядре клетки вирусный геном существует в виде не интегрированной кольцевой структуры (эписомы), способной создавать (реплицировать) до 100 копий в каждой клетке. Таким образом, вирус использует клетки хозяина для репликации своей ДНК и экспрессии синтеза белка.

По мере того как делятся инфицированные базальные клетки, осуществляется репликация вирусного генома и его распределение между дочерними клетками, что приводит к увеличению количества инфицированных клеток в данном клеточном слое. Выработка новых вирусных частиц в уже инфицированных клетках подавляется, и процесс становится продуктивным только при перемещении данных клеток в вышерасположенные слои – в первую очередь, в супрабазальные. При перемещении инфицированных базальных клеток в восходящем направлении происходит нарушение клеточного цикла нормальных эпителиоцитов. Таким образом, интеграция генома ВПЧ в геном человеческой клетки обеспечивает преимущество роста и постоянной неконтролируемой пролиферации генетически измененных клеток, что в конечном итоге, приводит к развитию предраковых поражений и рака некоторых органов [10, 22]. Персистенция онкогенных типов ВПЧ – необходимое условие для развития злокачественной опухоли.

Вирус папилломы человека – единственный вирус, который не проникает в кровь, вследствие чего инфекционный процесс протекает без развития воспалительной реакции. Перенесенная ПВИ не защищает от повторного инфицирования, вероятно, при этом снижается риск реинфекции тем же типом вируса, но не формируется защита от заражения другим штаммом ВПЧ-инфекции [14]. Вирус способен персистировать в месте проникновения сколь угодно долго. Более того, ВПЧ является генетически стабильным и исключительно внутриэпителиальным, проникает в цитоплазму без повреждения кератиноцита, поэтому препятствует активации врожденного иммунитета посредством регуляции продукции противовирусных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли и γ интерферона, обладающих противовирусными и антипролиферативными свойствами. Онкопротеины вируса Е6 и Е7 способны подавлять противовирусные механизмы в клетке. ВПЧ не экспрессирует антигенные белки (L1 и L2), имеющие основное значение в формировании гуморального (антительного) ответа, пока не образует достаточное количество копий вируса (до фазы позднего репликативного цикла). В результате антитела к ВПЧ обнаруживаются только у 70-80% инфицированных женщин, гуморальный ответ организма человека на естественную ПВИ развивается относительно медленно и является недостаточно эффективным [1]. Наиболее характерными типоспецифичными антителами являются антитела, направленные против белка L1 вируса. В среднем с момента инфицирования до сероконверсии проходит приблизительно 8-12 месяцев [23].

Интервал между инфицированием ВПЧ и прогрессированием до инвазивного рака, как правило, составляет более 10 лет. Инвазивному раку предшествуют предраковые поражения или интраэпителиальные неоплазии различной степени тяжести: шейки матки I-III степени (CIN I-III), вульвы (VIN I-III), влагалища (VaIN I-III), анального канала (AIN I-III), полового члена (PIN I-III). Механизм такого развития изучен не достаточно, но существуют некоторые предпосылки и факторы риска, которые включают тип ВПЧ, его онкогенный потенциал, а также иммунный статус пациента.

Факторами, способствующими инфицированию ПВИ и развитию заболеваний, признаются раннее начало половой жизни (увеличивает риск инфицирования в 22 раза), частая смена половых партнеров, частые роды и аборты, сопутствующая урогенитальная инфекция и нарушения биоценоза влагалища, курение, иммунодефицитные состояния, генетическая предрасположенность и гормональные факторы [23].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Клинические проявления хронической ПВИ многообразны и одинаково актуальны как для женщин, так и для мужчин. В последние годы появляется все больше сведений об этиологической роли ВПЧ в развитии рака гортани, ротоглотки, и даже легких.

Рак шейки матки

Злокачественное новообразование шейки матки (карцинома и аденокарцинома) или собственно РШМ традиционно занимает одно из лидирующих мест в структуре онкологических заболеваний у женщин. Ежегодно более 250 тыс. женщин во всем мире умирает от РШМ [1, 14, 24-26].

В Российской Федерации РШМ занимает 2-е место по распространенности (17,7%) среди злокачественных новообразований после рака молочной железы (20,4%), 1-е место – в структуре смертности среди женщин самого активного и трудоспособного возраста до 45 лет, а также 4-е место по количеству потерянных лет жизни [14]. В структуре смертности от злокачественных заболеваний у женщин в возрасте до 29 лет РШМ принадлежит одна из лидирующих позиций (9,8%) после злокачественных образований кроветворной и лимфатической (31,4%) систем, а также головного и спинного мозга (18,5%). При этом для женщин возрастной группы 30-39 лет РШМ (22,8%) является основной причиной смертности, а рак молочной железы (19,8%), лимфатической и кроветворной системы (9,4%) – занимают второе и третье места, соответственно [24]. РШМ сокращает жизнь женщины примерно на 24 года.

По данным ВОЗ, в РФ по сравнению с другими развитыми странами, заболеваемость РШМ остаётся довольно высокой – 16,7:100 тыс. женского населения. Заболеваемость постоянно растет и за последние 10 лет (с 2004 по 2014 гг.) увеличилась на 23,8% [24]. В частности, распространенность РШМ в России увеличилась со 110,3 в 2004 г. до 118,6 на 100 тыс. населения. Немаловажными показателями, характеризующими запущенность РШМ и качество лечения, являются удельный вес больных с запущенным опухолевым процессом (III–IV стадии) и летальность в течение года с момента установления диагноза. В 2014 г. было выявлено 15 840 новых случаев РШМ, из которых всего у 32,7% больных – при профилактическом осмотре. У 62,3% женщин установлена I-II стадия заболевания, у 26,2% – III и у 9,2% – IV стадия РШМ, что привело к высокому уровню летальности на первом году с момента выявления, который составил 16,3%., В 2015 г. доля пациентов с III–IV стадией опухолевого процесса и летальность на первом году установления диагноза оставались на достаточно высоком уровне: 34,6% и 15,2%, соответственно [27]. Абсолютное число больных РШМ в стадии in situ в России увеличилось с 1951 в 2004 г. до 4418 в 2014 г. Ежегодно более 6 000 женщин в России умирают от РШМ. В структуре инвалидности 83% случаев в онкогинекологии приходится на РШМ [28]. Заболеваемость РШМ, тенденция к омоложению данной патологии, высокий процент запущенных случаев и, как следствие, этого рост инвалидности среди женщин трудоспособного возраста является мировой проблемой, захватывая наиболее активную, социально значимую часть женского населения [29]. Помимо этого, данная патология на 10% повышает риск преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела и преждевременного разрыва плодных оболочек, что в масштабах страны приносит значительный урон и демографической ситуации [30].

Длительная персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска в эпидермальном слое генитального тракта в течение 6 месяцев – 3 лет может привести к развитию CIN средней (II) или тяжелой (III) степени, а также к предраковому поражению железистых клеток шейки матки. При отсутствии лечения в течение 10 – 15 лет CIN II–III может с высокой долей вероятности развиться в плоскоклеточный рак, а поражение железистых клеток может сформироваться в аденокарциному in situ (AIS), которая составляет до 20% всех инвазивных вариантов РШМ и имеет наиболее агрессивное течение в молодом возрасте. Средняя продолжительность времени между первичным инфицированием ВПЧ и развитием РШМ составляет 20 лет. В целом, персистирующая ПВИ заканчивается раком лишь в 1,5% случаев [9]. В 2014 г. РШМ стал причиной смертности у 119 девушек в возрасте до 24 лет [24].

Анальный рак

Заболеваемость анальным раком в общей популяции растет как среди мужчин, так и женщин, особенно в развитых странах; этот рост составляет примерно 2% в год [14, 25, 26, 31]. Во всем мире ежегодно насчитывается около 27 000 новых случаев [14]. При этом около 60% всей заболеваемости анальным раком приходится на долю женщин и примерно 40% – на долю мужчин. В отличие от РШМ, при котором инфицирование ВПЧ 16 составляет чуть более 60%, в отношении рака анального канала персистенция ВПЧ 16 может привести более чем к 70% случаев заболевания. В некоторых группах заболеваемость анальным раком регистрируется значительно чаще (ВИЧ-инфицированные, мужчины-гомосексуалисты) [14, 32, 33].

Рак вульвы и влагалища

В структуре злокачественной онкогинекологической патологии рак вульвы и влагалища составляет около 3–7%, уступая по частоте встречаемости РШМ. Чаще эти онкологические заболевания развивается у женщин 65–75 лет; в репродуктивном возрасте диагностируются редко. В 2014 г. в РФ было зарегистрировано 1 852 впервые выявленных случая рака вульвы и 458 случая рака влагалища [24].

Орофарингеальный рак

Орофарингеальный рак объединяет онкологические заболевания нескольких локализаций: ротовой полости, ротоглотки, гортани, головы и шеи. Большинство онкологических заболеваний полости рта связаны с употреблением алкоголя и курением; однако, существует подгруппа онкологических заболеваний полости рта, связанных с ПВИ и сексуальным поведением, ассоциированным с заражением данной инфекцией. ВПЧ-ассоциированные злокачественные заболевания обычно возникают в ротоглотке, в частности, в миндалинах, наиболее высокая заболеваемость характерна для мужской популяции. Частота их возникновения возрастает среди населения в целом в отличие от случаев рака полости рта, связанных с курением и алкоголем, которые идут на убыль [34, 35]. В России в 2014 г. зарегистрировано 4249 случаев рака полости рта, 2030 случаев рака гортаноглотки и 2445 случаев рака ротоглотки [24].