1.1. Методы применения противогрибковых препаратов
Противогрибковые ЛС, или антимикотики, в зависимости от химической структуры разделяют на группы, отличающиеся по спектру активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых заболеваниях (табл. 2).
Выбор, доза и продолжительность применения антимикотика зависят от рода и вида возбудителя, локализации и тяжести микоза, возраста и общего состояния пациента, а также фармакокинетических и фармакодинамических характеристик ЛС, чувствительности к нему возбудителя in vitro.
Следует отметить, что возможность применения показателей чувствительности возбудителя к антимикотикам in vitro для прогнозирования эффективности лечения установлена далеко не для всех микозов и антимикотиков. Очень важными факторами, нередко определяющими эффективность лечения, являются раннее назначение адекватных ЛС и устранение ятрогенной иммуносупрессии.
Эхинокандины (анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин) ингибируют синтез 1,3-бета-глюкана клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению роста и гибели клетки. Фунгицидны для Candida spp., в т. ч. для резистентных к азолам и амфотерицину В. Наиболее активно действуют против C. albicans, C. tropicalis и C. glabrata, менее активно – против C. parapsilosis. Препарат обладает фунгистатическим действием против Aspergillus spp. и P. jirovecii. Низкая активность in vitro против мукормицетов, Cryptococcus neoformans, Fusarium и Trichosporon spp.
Эхинокандины вводят в/в. Различаются по некоторым показателям фармакокинетики (см. табл. 2). Метаболизм неокислительный, без участия ферментов цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия немногочисленны. В связи с отсутствием клеточной стенки у человека, НПР при использовании эхинокандинов возникают редко.
При почечной недостаточности эхинокандины применяют без изменения дозы, эти ЛС не выводятся из организма при гемодиализе. При печеночной недостаточности анидулафунгин и микафунгин используют без изменения дозы, каспофунгин – со снижением дозы, при тяжелой печеночной недостаточности микафунгин применяют «с осторожностью».
Лекарственные взаимодействия при применении анидулафунгина не зарегистрированы, редко возникают при использовании каспофунгина (дексаметазон, такролимус, циклоспорин и пр.) и микафунгина (сиролимус и пр.).
Анидулафунгин – препарат выбора для лечения инвазивного кандидоза у взрослых.
Каспофунгин применяют у детей старше 3 мес и взрослых для лечения инвазивного кандидоза в качестве препарата первой линии, эмпирической терапии фебрильной нейтропении, а также для лечения инвазивного аспергиллеза, резистентного к стандартному лечению.
Микафунгин – препарат выбора для лечения инвазивного кандидоза у пациентов любого возраста, включая новорожденных.
Азольные антимикотики ингибируют синтез эргостерола – важного компонента цитоплазматической мембраны грибов, что приводит к нарушению роста и гибели клеток. Азольные антимикотики активны in vitro в отношении большинства основных возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т. ч. Candida spp., Aspergillus spp. и C. neoformans. Эти препараты не действуют на мукормицеты (кроме позаконазола) и некоторые другие редкие возбудители (например, Rhodotorula spp., Trichoderma spp. и пр.). При длительном использовании азолов может возникать приобретенная (вторичная) резистентность. Азолы для местного применения активны преимущественно в отношении Candida spp.
Все азольные антимикотики – активные ингибиторы ферментов цитохрома Р450, поэтому при их назначении следует учитывать взаимодействия с другими ЛС.
Вориконазол – триазол второго поколения, активен против большинства возбудителей микозов. Следует учитывать перекрестную резистентность некоторых Candida spp. (например, C. glabrata) к вориконазолу и флуконазолу. Резистентные к флуконазолу C. krusei обычно чувствительны к вориконазолу.
Таблица 2. Основные характеристики и особенности применения противогрибковых препаратов
| МНН | Форма ЛС | Биодоступность (п/о), % | Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС, показания к применению |
| Эхинокандины |
| Анидулафунгин | Пор. д/инф. 100 мг во флак. | – | 24 | В/в
Взрослые:
200 мг в 1-й день, затем 100 мг/сут. | Высокая активность в отношении Candida и Aspergillus spp., включая резистентные к другим препаратам штаммы.
Плохо проникает через ГЭБ. Хорошая переносимость. Взаимодействия с другими ЛС не описаны.
Не требует коррекции дозы при нарушении функции почек и печени.
Показания: препарат выбора при инвазивном кандидозе у взрослых. |
| Каспофунгин | Пор. д/инф. 50 и 70 мг во флак. | – | 9–11 | В/в
Взрослые:
70 мг/сут в 1-е сутки, затем 50 мг/сут.
Дети (3 мес –12 лет): 70 мг/ м2 в 1-е сутки, затем 50 мг/м2/сут (но не более 70 мг/сут). | Высокая активность в отношении Candida и Aspergillus spp., включая резистентные к другим препаратам штаммы.
Плохо проникает через ГЭБ. Хорошая переносимость. Взаимодействия с другими ЛС возникают редко.
При почечной недостаточности коррекция дозы не требуется, при умеренной печеночной недостаточности – снижение дозы до 35 мг/сут.
Показания: у детей и взрослых препарат выбора при инвазивном кандидозе, эмпирической терапии фебрильной нейтропении, альтернативный – при аспергиллезе. |
| Микафунгин | Пор. д/инф. 50 мг во флак. | – | 10-17 | В/в
Взрослые:
100 мг/сут.
При недостаточной эффективности – увеличение дозы до 200 мг/сут, < 40 кг – 4 мг/кг/сут.
Дети: <40 кг 2 мг/кг/сут; >40 кг 100 мг/сут.
Новорожденные:
2–4 мг/кг/сут. | Высокая активность в отношении Candida и Aspergillus spp., включая резистентные к другим препаратам штаммы.
Плохо проникает через ГЭБ. Хорошая переносимость. Взаимодействия с другими ЛС возникают редко.
При почечной недостаточности коррекция дозы не требуется, при тяжелой печеночной недостаточности – нет должного опыта применения.
Показания: препарат выбора при инвазивном кандидозе у пациентов любого возраста, включая новорожденных. |
| Азолы |
| Вориконазол | Табл. 0,05 г, 0,2 г
Пор. для инф. 0,2 г во флак.
Пор. д/приема внутрь – 2,8 г во флак. | 96 | 6–7 | Взрослые:
в/в: 6 мг/кг 2 раза в 1-е сутки, затем 4 мг/кг 2 раза в сутки.
Внутрь: нагрузочная доза у пациентов с массой тела <40 кг – 0,2 г 2 раза в сутки, а при массе >40 г – 0,4 г 2 раза в сутки, поддерживающая доза у пациентов с массой тела <40 кг 0,1 г 2 раза в сутки, а при массе >40 г – 0,2 г 2 раза в сутки.
При отсутствии клинического ответа доза может быть увеличена до 0,15 г 2 раза в сутки при массе тела <40 кг и до 0,3 г 2 раза в сутки при массе >40 кг.
Дети (2–12 лет, < 50 кг): 9 мг/кг 2 раза в 1-е сутки, затем 8 мг/кг 2 раза в сутки;
Внутрь: 9 мг/кг 2 раза в сутки. | Широкий спектр активности.
Хорошо проникает через ГЭБ, высокие концентрации в СМЖ и тканях ЦНС.
При умеренной печеночной недостаточности – снижение дозы в 2 раза, при тяжелой – применение, если возможная польза превосходит риск, контроль токсичности. При клиренсе креатинина < 50 мл/мин – переход на п/о прием.
Активный ингибитор цитохрома Р450, взаимодействует со многими ЛС.
Специфические НПР со стороны органа зрения.
Показания: у детей и взрослых препарат выбора при аспергиллезе, альтернативный – при инвазивном кандидозе, криптококкозе. |
| Итраконазол | Капс. 0,1 г
Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 150 мл | Капс. ~55
Р-р: 65–90 | 20–45 | Внутрь
Взрослые:
0,1–0,6 г/сут, доза и длительность курса зависит от вида инфекции. | Широкий спектр активности. Вариабельная биодоступность, капсулы следует принимать во время или сразу после еды, р-р – за 1 ч или через 2 ч после еды.
Плохо проникает через ГЭБ, низкая концентрация в СМЖ и моче.
При выраженной почечной недостаточности р-р для приема внутрь не используют. Активно ингибирует ферменты цитохрома Р450, взаимодействует со многими ЛС.
Не рекомендован для применения у детей.
Показания: как альтернативный препарат – при кандидозе пищевода и полости рта. Не рекомендован для лечения инвазивного кандидоза и аспергиллеза. |
| Позаконазол | Суспензия для приема внутрь 40 мг/мл | 80, биодоступность повышается при приеме с жирной пищей. | 35 | Внутрь
по 400 мг 2 раза в день. | Широкий спектр активности. Вариабельная биодоступность, следует принимать с жирной пищей или пищевыми добавками. При нарушении функции почек модификация дозы не нужна. Ингибирует цитохром Р450 (слабее, чем вориконазол, итраконазол), следует учитывать взаимодействия с другими ЛС.
Не рекомендован для применения у детей до 13 лет.
Показания: препарат выбора для первичной антифунгальной профилактики у онкогематологических больных, как альтернативный препарат – при кандидозе пищевода и полости рта, аспергиллезе. Не рекомендован для лечения инвазивного кандидоза. |
| Флуконазол | Капс. 0,05 г, 0,1 г, 0,15 г
Пор. д/сусп. д/приема внутрь 10 мг/мл и 40 мг/мл во флак. по 50 мл
Р-р д/инф. 2 мг/мл во флак. по 50 мл | 90 | 30 | Внутрь
Взрослые: 0,1–1,2 г/сут в 1 прием, доза и длительность курса зависит от вида инфекции.
Дети:
при кандидозе слизистых оболочек – 1–3 мг/кг/сут;
при инвазивном кандидозе и криптококкозе – 6–12 мг/кг/сут.
В/в
Взрослые: 0,2–1,2 г/сут;
Дети:
при кандидозе кожи и слизистых оболочек – 1–3 мг/кг/сут;
при инвазивном кандидозе и криптококкозе – 6–12 мг/кг/сут.
Новорожденные:
при инвазивном кандидозе – 25 мг/кг в 1-й день, затем 12 мг/кг/сут.
В/в вводят со скоростью не более 10 мл/мин | Активен в отношении Candida и Cryptococcus spp., но в последние годы отмечен рост резистентности. Не действует против Aspergillus spp.
Хорошо проникает через ГЭБ, высокая концентрация в СМЖ и моче. Доза при в/в и п/о применении одинаковая. Удаляется при гемодиализе.
При клиренсе креатинина < 50 мл/мин – снижение дозы на 50%.
Ингибирует цитохром Р450 (слабее, чем вориконазол, итраконазол), следует учитывать взаимодействия с другими ЛС. Хорошо переносится, выраженные НПР редки.
Показания: поверхностный и инвазивный кандидоз с учетом чувствительности возбудителя, криптококкоз, антифунгальная профилактика. |
| Полиены |
| Амфотерицин В | Пор. д/инф. 0,05 г во флак. | – | 24–48 | В/в
Взрослые и дети:
0,3–1,5 мг/кг/сут, разводят в 5% р-ре глюкозы, вводят со скоростью 0,2–0,4 мг/кг/ч. | Широкий спектр активности. Плохо проникает через ГЭБ, низкая концентрация в СМЖ и моче. Высокая частота инфузионных реакций (70%) и почечной недостаточности (> 30%), необходим контроль функции почек.
Для профилактики инфузионных реакций – премедикация с использованием НПВП и антигистаминных ЛС; нефротоксичности – гидратация и отмена других нефротоксичных ЛС. При нарушении функции почек – применение других антимикотиков. Следует учитывать взаимодействия с другими ЛС.
Показания: препарат выбора – криптококкоз. Не рекомендован для лечения инвазивного кандидоза и аспергиллеза. |
| Амфотерицин В липидный комплекс | Конц. для р-ра д/инф. 5 мг/мл во флак. | – | 6–18 | В/в
Взрослые и дети:
3–5 мг/кг/сут | Переносится лучше, чем амфотерицин В, эффективность сравнима.
При использовании следует отменить другие нефротоксичные ЛС.
Показания: препарат выбора – криптококкоз, альтернативный препарат – инвазивный кандидоз и аспергиллез. |
| Флюоропиримидины |
| Флуцитозин | Р-р д/инф. 10 мг/мл во флак. по 250 мл | – | 3–5 | В/в
Взрослые и дети:
100 мг/кг/сут | Спектр активности ограничен Candida и Cryptococcus spp.
Высокая частота НПР.
При почечной недостаточности – коррекция суточной дозы. Следует учитывать взаимодействия с другими ЛС. Применяют только в сочетании с другими антимикотиками из-за высокого риска резистентности. Показания: криптококковый менингит. |