4. Криптококкоз

Криптококкоз – вызываемый Cryptococcus neoformans оппортунистический микоз, который возникает преимущественно у больных с Т-клеточным иммунодефицитом и обычно проявляется в виде менингита. С. neoformans – основной возбудитель микозов ЦНС. Частота криптококкоза в последние десятилетия значительно увеличилась в связи с пандемией ВИЧ-инфекции.

Код по МКБ-10: легочный криптококкоз – В 45.0, криптококковый менингоэнцефалит, церебральный криптококкоз, криптококковый менингит – 45.1, кожный криптококкоз – 45.2, костный криптококкоз – 45.3, диссеминированный криптококкоз, генерализованный криптококкоз – 45.7, другие виды криптококкоза – 45.8, криптококкоз неуточненный – 45.9.

Возбудитель: С. neoformans, характерной особенностью которого является наличие полисахаридной капсулы, содержащей ингибиторы фагоцитоза, клеточного и гуморального иммунитета.

C. neoformans чувствителен in vitro к амфотерицину В, вориконазолу и флуцитозину, устойчив к эхинокандинам. В Санкт-Петербурге к флуконазолу чувствительны 78% первичных изолятов C. neoformans, при персистирующем течении заболевания – 34%.

Возможно развитие приобретенной резистентности C. neoformans к флуцитозину и флуконазолу.

Факторы риска: СПИД, длительное применение ГКС и иммуносупрессоров, трансплантация органов и тканей, некоторые гемобластозы (острый лимфобластный лейкоз, лимфома), печеночная и почечная недостаточность, саркоидоз, коллагенозы.

У 5–15% больных криптококкозом указанные факторы риска не выявляют. У женщин криптококкоз возникает реже, чем у мужчин, у детей – реже, чем у взрослых.

Клинические проявления. Заражение обычно происходит ингаляционным путем. После более или менее длительного (от нескольких дней до нескольких месяцев) инкубационного периода возникает поражение легких, затем гематогенная диссеминация с поражением головного мозга и других органов. Криптококкоз может протекать как острое, подострое или хроническое заболевание. Клинические проявления криптококкоза зависят от характера и выраженности иммунодефицита. У больных СПИДом наиболее часто поражаются ЦНС, легкие, кожа и развиваются диссеминированные варианты инфекции с вовлечением костей, почек, надпочечников и т. д. У других категорий пациентов, как правило, выявляют криптококковый менингит, диссеминированная инфекция нехарактерна.

Криптококковый менингит развивается у 70–90% больных. Обычно клинические признаки появляются постепенно, но при резко выраженном иммунодефиците возможно острое начало заболевания. Проявляется головной болью (75–90%), тошнотой и рвотой (30–50%), фотофобией и нарушением зрения (20–30%), очаговыми неврологическими симптомами и нарушением психики и сознания (10– 30%). В отличие от бактериального менингита типичные менингеальные симптомы нехарактерны, их выявляют у 30–45% больных.

Характерным признаком криптококкового менингита является высокое внутричерепное давление. Например, у больных СПИДом повышение давления СМЖ более 250 мм вод. ст. выявляют в 75% случаев. Высокое внутричерепное давление является основной причиной ранней летальности и сопровождается отеком зрительного нерва, нарушением зрения, слуха, сильной головной болью, нарушением сознания и патологическими рефлексами.

Криптококкоз легких. Клинические проявления зависят от степени иммунодефицита и варьируют от субклинического течения до острой дыхательной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома. Основными клиническими признаками острого криптококкоза легких являются фебрильная температура тела (80–85%), кашель (60–70%), одышка (45–55%), снижение массы тела (40–50%), редко – боли в грудной клетке и кровохарканье.

Диссеминированный криптококкоз с поражением кожи, предстательной железы, органов зрения, костей, почек и других органов и систем возникает у 10–20% больных.

Прогноз. Без лечения летальность при криптококковом менингите у больных СПИДом достигает 100%, в период начального лечения умирают 10– 25% больных, еще 30–60% – в течение первых 12 мес после лечения. Предикторами летального исхода являются неконтролируемый СПИД, тяжелое нарушение сознания (ступор, кома) и высокое (> 250 мм вод. ст.) давление СМЖ.

У ВИЧ-негативных больных летальность при криптококкозе составляет 30–50%. Прогностически неблагоприятные факторы: возраст более 60 лет, гематологическое новообразование, почечная или печеночная недостаточность, продолжение применения ГКС и иммуносупрессоров.

Диагностика. Основным методом диагностики является выявление C. neoformans при микроскопии и посеве СМЖ, крови и других субстратов, а также определение криптококкового антигена в СМЖ и крови.

Диагностическая чувствительность микроскопии СМЖ с окраской тушью составляет 40–70%. На стандартных средах колонии C. neoformans обычно выявляют через 3–10 дней. Диагностическая чувствительность посева СМЖ – 50–70%. В отличие от Aspergillus spp. возбудитель криптококкоза не столь широко распространен в окружающей среде, в отличие от Candida spp. он не является естественным обитателем организма человека. Поэтому выявление C. neoformans в любом клиническом исследовании с высокой вероятностью свидетельствует о наличии инфекции.

Определение криптококкового антигена в СМЖ и сыворотке крови имеет важное значение в ранней диагностике криптококкоза. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов для определения криптококкового антигена (Pastorex Crypto-Plus, Bio-Rad) превышают 90%. Ложноположительные результаты определения криптококкового антигена встречаются редко, они возможны при злокачественном новообразовании, высоком титре ревматоидного фактора в сыворотке крови, а также при инфекциях, обусловленных Trichosporon spp., Capnocytophaga canimorsus и Stomatococcus mucilaginosis.

Люмбальная пункция с определением давления СМЖ должна быть проведена при любой локализации криптококковой инфекции, поскольку криптококковый менингит может протекать асимптомно, а нормализация внутричерепного давления является важнейшим методом снижения ранней летальности.

При КТ или МРТ головного мозга у 30–40% больных криптококковым менингитом выявляют атрофию коркового слоя, у 15–25% – поражения вещества головного мозга, у 10–20% – гидроцефалию. МРТ – более эффективный метод диагностики изменений ЦНС при криптококкозе, чем КТ.

Дифференциальную диагностику криптококкового менингита проводят с инфекцией, обусловленной простейшими (Toxoplasma gondii), вирусами (JCV, CMV, EBV, HSV, VZV), бактериями (S. pneumoniae, M. tuberculosis) и другими микромицетами (Cladophialophora bantiana, Aspergillus spp. и пр.).

КТ легких – более эффективный метод диагностики криптококкоза легких, чем рентгенография. Основными радиологическими признаками криптококкоза легких являются интерстициальная инфильтрация и лимфоаденопатия, субплевральные очаги с нечеткими контурами, шаровидные образования в субплевральных отделах верхних долей и образование полостей; одиночные или множественные округлые образования, реже – плеврит. У больных СПИДом необходимо исключить пневмонию, обусловленную Pneumocystis jirovecii, Mycobacterium aviumintracellulare, у больных без СПИДа – Mycobacterium tuberculosis.

Методы диагностики:

• люмбальная пункция с определением давления СМЖ (при любом клиническом варианте криптококкоза);
• общеклинический и биохимический анализ СМЖ;
• микроскопия СМЖ, других биологических жидкостей, материала из очагов поражения (окраска тушью, альциановым синим);
• посев СМЖ, крови, мочи, материала из очагов поражения;
• определение антигена C. neoformans в СМЖ и крови тестом латекс-агглютинации (Crypto-Plus, BioRad);
• МРТ или КТ головного мозга, КТ или рентгенография легких;
• выявление источника инфекции и очагов диссеминации, получение материала из очагов поражения.

Критерии диагностики:

Менингит:

• выявление C. neoformans при микроскопии или посеве СМЖ, или определение антигена C. neoformans в СМЖ.

Пневмония:

• КТили рентгенографические признаки микоза легких в сочетании с выявлением C. neoformans при микологическом исследовании мокроты, БАЛ, биоптата из очага поражения или определение антигена C. neoformans в крови.

Криптококкоз другой локализации:

• клинические, рентгенологические (КТ, МРТ и пр.) признаки локальной инфекции в сочетании с выявлением C. neoformans при микологическом исследовании материала из очага поражения.

Лечение. Основными лечебными мероприятиями являются антифунгальная терапия, коррекция внутричерепного давления и купирование или снижение выраженности факторов риска.

Выбор и продолжительность применения антимикотиков зависят от состояния больного и локализации процесса, фоновой патологии, а также от фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Амфотерицин В плохо проходит через ГЭБ, его клиническую эффективность при лечении криптококкового менингита объясняют высокой концентрацией в воспаленных менингеальных оболочках, а также фунгицидным действием. Флуцитозин хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер. Флуконазол и вориконазол также хорошо проходят через ГЭБ, уровень флуконазола в СМЖ составляет 52–85% от концентрации в плазме крови, вориконазола – около 50%. Кроме того, вориконазол создает высокие концентрации в веществе головного мозга.

При криптококковом менингите в начале лечения (индукция и консолидация ремиссии) назначают амфотерицин В или его липидный комплекс в сочетании с флуцитозином.

У пациентов после трансплантации органов и тканей следует использовать липидный комплекс амфотерицина В в связи с высоким риском нефротоксичности обычного амфотерицина В. После стабилизации состояния больного, которое обычно наступает через две недели, назначают флуконазол.

В качестве начальной терапии флуконазол используют только при невозможности применения амфотерицина В или его липидного комплекса, поскольку при использовании флуконазола эрадикация возбудителя из СМЖ наступает медленнее. В связи с этим в начале лечения используют высокие дозы флуконазола – 800–1200 мг/сут.

Вориконазол применяют при неэффективности или токсичности других препаратов.

При использовании азольных ЛС следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий, в т. ч. снижения эффективности азолов на фоне применения рифампицина, а также повышение токсичности некоторых антиретровирусных препаратов.

Через две недели адекватной антифунгальной терапии эрадикацию возбудителя из СМЖ отмечают у 60% больных, через 10 нед – у 70%. Определение криптококкового антигена не является методом оценки эффективности лечения в связи с его длительным персистированием в СМЖ и сыворотке крови даже при успешном лечении.

Для поддерживающей терапии используют флуконазол 200 мг/сут в течение 6–12 мес.

Антифунгальную терапию продолжают до стойкого купирования клинических признаков инфекции, устранения или стабилизации радиологических признаков, эрадикации возбудителя из СМЖ, крови и очагов поражения, а также завершения периода выраженной иммуносупрессии. У больных СПИДом антифунгальную терапию прекращают только после эффективной трехмесячной АРТ (количество СD4+ Т-лимфоцитов в крови более 100–200 кл/мкл). При последующей неэффективности АРТ применение антимикотиков следует возобновить. Продолжительность антифунгальной терапии у больных без ВИЧ-инфекции зависит от выраженности заболевания и степени иммуносупрессии, обычно – от 6 до 12 мес.

При криптококковой пневмонии или неменингеальном криптококкозе другой локализации у стабильных пациентов препаратом выбора является флуконазол, у тяжелых больных применяют схемы лечения менигита. Итраконазол или вориконазол применяют при неэффективности или невозможности применения флуконазола.