4. Криптококкоз

Люмбальная пункция с определением давления СМЖ должна быть проведена при любой локализации криптококковой инфекции, поскольку криптококковый менингит может протекать асимптомно, а нормализация внутричерепного давления является важнейшим методом снижения ранней летальности.

При КТ или МРТ головного мозга у 30–40% больных криптококковым менингитом выявляют атрофию коркового слоя, у 15–25% – поражения вещества головного мозга, у 10–20% – гидроцефалию. МРТ – более эффективный метод диагностики изменений ЦНС при криптококкозе, чем КТ.

Дифференциальную диагностику криптококкового менингита проводят с инфекцией, обусловленной простейшими (Toxoplasma gondii), вирусами (JCV, CMV, EBV, HSV, VZV), бактериями (S. pneumoniae, M. tuberculosis) и другими микромицетами (Cladophialophora bantiana, Aspergillus spp. и пр.).

КТ легких – более эффективный метод диагностики криптококкоза легких, чем рентгенография. Основными радиологическими признаками криптококкоза легких являются интерстициальная инфильтрация и лимфоаденопатия, субплевральные очаги с нечеткими контурами, шаровидные образования в субплевральных отделах верхних долей и образование полостей; одиночные или множественные округлые образования, реже – плеврит. У больных СПИДом необходимо исключить пневмонию, обусловленную Pneumocystis jirovecii, Mycobacterium aviumintracellulare, у больных без СПИДа – Mycobacterium tuberculosis.

Методы диагностики:

• люмбальная пункция с определением давления СМЖ (при любом клиническом варианте криптококкоза);
• общеклинический и биохимический анализ СМЖ;
• микроскопия СМЖ, других биологических жидкостей, материала из очагов поражения (окраска тушью, альциановым синим);
• посев СМЖ, крови, мочи, материала из очагов поражения;
• определение антигена C. neoformans в СМЖ и крови тестом латекс-агглютинации (Crypto-Plus, BioRad);
• МРТ или КТ головного мозга, КТ или рентгенография легких;
• выявление источника инфекции и очагов диссеминации, получение материала из очагов поражения.

Критерии диагностики:

Менингит:

• выявление C. neoformans при микроскопии или посеве СМЖ, или определение антигена C. neoformans в СМЖ.

Пневмония:

• КТили рентгенографические признаки микоза легких в сочетании с выявлением C. neoformans при микологическом исследовании мокроты, БАЛ, биоптата из очага поражения или определение антигена C. neoformans в крови.

Криптококкоз другой локализации:

• клинические, рентгенологические (КТ, МРТ и пр.) признаки локальной инфекции в сочетании с выявлением C. neoformans при микологическом исследовании материала из очага поражения.

Лечение. Основными лечебными мероприятиями являются антифунгальная терапия, коррекция внутричерепного давления и купирование или снижение выраженности факторов риска.

Выбор и продолжительность применения антимикотиков зависят от состояния больного и локализации процесса, фоновой патологии, а также от фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Амфотерицин В плохо проходит через ГЭБ, его клиническую эффективность при лечении криптококкового менингита объясняют высокой концентрацией в воспаленных менингеальных оболочках, а также фунгицидным действием. Флуцитозин хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер. Флуконазол и вориконазол также хорошо проходят через ГЭБ, уровень флуконазола в СМЖ составляет 52–85% от концентрации в плазме крови, вориконазола – около 50%. Кроме того, вориконазол создает высокие концентрации в веществе головного мозга.

При криптококковом менингите в начале лечения (индукция и консолидация ремиссии) назначают амфотерицин В или его липидный комплекс в сочетании с флуцитозином.

У пациентов после трансплантации органов и тканей следует использовать липидный комплекс амфотерицина В в связи с высоким риском нефротоксичности обычного амфотерицина В. После стабилизации состояния больного, которое обычно наступает через две недели, назначают флуконазол.

В качестве начальной терапии флуконазол используют только при невозможности применения амфотерицина В или его липидного комплекса, поскольку при использовании флуконазола эрадикация возбудителя из СМЖ наступает медленнее. В связи с этим в начале лечения используют высокие дозы флуконазола – 800–1200 мг/сут.

Вориконазол применяют при неэффективности или токсичности других препаратов.

При использовании азольных ЛС следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий, в т. ч. снижения эффективности азолов на фоне применения рифампицина, а также повышение токсичности некоторых антиретровирусных препаратов.

Через две недели адекватной антифунгальной терапии эрадикацию возбудителя из СМЖ отмечают у 60% больных, через 10 нед – у 70%. Определение криптококкового антигена не является методом оценки эффективности лечения в связи с его длительным персистированием в СМЖ и сыворотке крови даже при успешном лечении.

Для поддерживающей терапии используют флуконазол 200 мг/сут в течение 6–12 мес.

Антифунгальную терапию продолжают до стойкого купирования клинических признаков инфекции, устранения или стабилизации радиологических признаков, эрадикации возбудителя из СМЖ, крови и очагов поражения, а также завершения периода выраженной иммуносупрессии. У больных СПИДом антифунгальную терапию прекращают только после эффективной трехмесячной АРТ (количество СD4+ Т-лимфоцитов в крови более 100–200 кл/мкл). При последующей неэффективности АРТ применение антимикотиков следует возобновить. Продолжительность антифунгальной терапии у больных без ВИЧ-инфекции зависит от выраженности заболевания и степени иммуносупрессии, обычно – от 6 до 12 мес.

При криптококковой пневмонии или неменингеальном криптококкозе другой локализации у стабильных пациентов препаратом выбора является флуконазол, у тяжелых больных применяют схемы лечения менигита. Итраконазол или вориконазол применяют при неэффективности или невозможности применения флуконазола.

Выбор противогрибковых препаратов:

Менингит

Индукция и консолидация ремиссии

Пациенты со СПИДом

Амфотерицин В по 0,7—1,0 мг/кг/сут + флуцитозин 100 мг/кг/сут – не менее двух недель, затем флуконазол по 400–800 мг/сут не менее 8 нед.

При риске или развитии нефротоксичности амфотерицина В – липидный комплекс амфотерицина В 5 мг/кг/сут + флуцитозин 100 мг/кг/сут не менее двух недель, затем флуконазол по 400–800 мг/сут не менее 8 нед.

Пациенты после трансплантации органов и тканей

Липидный комплекс амфотерицина В 5 мг/кг/сут + флуцитозин 100 мг/кг/сут в течение 2 нед (если не использовали флуцитозин, применение липидного комплекса амфотерицина В следует продолжать 4–6 нед), затем флуконазол 400–800 мг/с не менее 8 нед.

Пациенты ВИЧ-негативные, без трансплантации органов и тканей

Нет неврологических осложнений: амфотерицин B 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут не менее 4 нед.

Есть неврологические осложнения: амфотерицин B 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут не менее 6 нед.

При риске или развитии нефротоксичности амфотерицина В: липидный комплекс амфотерицина В 5 мг/кг/сут + флуцитозин 100 мг/кг/сут.

Затем флуконазол 400 мг/сут не менее 8 нед.

Альтернативные препараты:

флуконазол в/в или п/о 800 – 1200 мг/сут;

вориконазол в/в 6 мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем 4 мг/кг в 2 введения или вориконазол п/о 400 мг/сут в 2 приема;

Пневмония; внелегочный, неменингеальный криптококкоз

Препарат выбора:

флуконазол в/в или п/о 800 мг в 1-й день, затем 400 мг/сут.

Альтернативные препараты:

амфотерицин В в/в 0,6 мг/кг/сут;

вориконазол в/в 6 мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем 4 мг/кг в 2 введения или вориконазол внутрь 400 мг/сут в 2 приема;

итраконазол п/о 400 мг/сут.

Коррекция внутричерепного давления – обязательное условие снижения ранней летальности и предотвращения инвалидизации пациентов. Больным с давлением СМЖ более 250 мм вод. ст. проводят удаление СМЖ до снижения давления менее 200 мм вод. ст., затем – ежедневные пункции до стойкой нормализации давления.

При неэффективности этих мероприятий и устойчиво повышенном давлении СМЖ проводят дренаж, вентрикулоперитонеальное или вентрикулоатриальное шунтирование.

Эффективность применения ГКС, маннитола, диакарба у таких больных не доказана. Больным с давлением СМЖ менее 250 мм вод. ст. проводят антифунгальную терапию с повторной спинномозговой пункцией, определением давления и микологическим исследованием СМЖ через две недели.

Устранение или снижение выраженности факторов риска, например отмена или снижение дозы ГКС и иммуносупрессоров, а также АРТ у больных СПИДом являются необходимыми условиями успешного лечения криптококкоза любой локализации.

У ВИЧ-позитивных больных с криптококковым менингитом АРТ обычно начинают после стабилизации состояния больного и достижения устойчивого эффекта антифунгальной терапии.

Синдром воспалительной иммунореабилитации, асептическая реакция на сохраняющиеся антигены возбудителя, осложняют проведение АРТ или отмену ятрогенной иммуносупрессии у перенесших криптококкоз больных. Частота синдрома воспалительного восстановления иммунитета при АРТ у ВИЧ-позитивных больных криптококковым менингитом достигает 15–30%, медиана появления признаков синдрома после начала антиретровирусной терапии – 30 дней.

Синдром воспалительной иммунореабилитации при криптококковом менингоэнцефалите обычно проявляется парадоксальным усилением клинических признаков, повышением давления СМЖ, увеличением содержания в СМЖ лейкоцитов и белка при отсутствии C. neoformans. У некоторых больных локализация воспалительной реакции отличается от места первичной инфекции. Например, у больного менингитом возникают признаки пневмонии.

Для диагностики синдрома воспалительной иммунореабилитации необходимо исключить рецидив инфекции, для лечения могут потребоваться иммуносупрессия с применением ГКС (например, преднизолон по 0,5–1,0 мг/кг/сут), а также мероприятия по снижению внутричерепного давления. Противогрибковую терапию при развитии синдрома воспалительной иммунореабилитации продолжают в прежнем объеме.