Антимикробная терапия

В ряде рандомизированных проспективных исследований у больных НП или бактериемией не показано преимущество комбинированной антибактериальной терапии по сравнению с монотерапией как в частоте достижения клинического эффекта, так и в летальности; в то же время имеется отчетливая тенденция к более высокой вероятности достижения адекватной терапии и клинической эффективности при применении комбинированной антибактериальной терапии в случае НП, вызванной полирезистентными возбудителями. Сходные данные продемонстрированы в метаанализах [39; 103; 141; 168].

Таким образом, доказательных данных о преимуществе комбинированной антибактериальной терапии НП по сравнению с монотерапией не получено. Следовательно, рутинное использование комбинированных режимов антибактериальной терапии НП неоправданно. Комбинированные режимы антибактериальной терапии НП могут быть использованы в тех ситуациях, когда один из вероятных возбудителей определенно не будет чувствителен к рекомендованному режиму терапии (например, MRSA к цефалоспоринам, карбапенемам или фторхинолонам). В этом случае целесообразно добавление к терапии анти-MRSA-антибиотика (линезолида, ванкомицина или телаванцина).

На сегодняшний день комбинированная терапия также рекомендуется при лечении инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз (см. раздел «Целенаправленная антибактериальная терапия»).

Путь введения и дозирование АМП. Выбор пути введения определяется тяжестью состояния пациента, а также фармакодинамическими и фармакокинетическими особенностями препаратов. В начале лечения большинство пациентов с НП должны получать антимикробные препараты внутривенно. В дальнейшем у пациентов с клинической эффективностью терапии (при достижении стабильного состояния) и без нарушения функции ЖКТ возможно продолжение лечения пероральными лекарственными формами препаратов, обладающих высокой биодоступностью (например, фторхинолонов и линезолида), — так называемая «ступенчатая» терапия.

Некоторые антибактериальные препараты хорошо проникают в легочную ткань, достигая терапевтических концентраций (например, линезолид и фторхинолоны), другие (ванкомицин, даптомицин) — хуже.

Следует также учитывать, что эффективность некоторых антибактериальных препаратов (например, бета-лактамов) зависит от длительности поддержания их концентрации в очаге инфекции выше минимальной подавляющей, что требует частого их введения. Перспективным подходом также является назначение бета-лактамов методом длительной или постоянной инфузии, что имеет определенные фармакокинетические, экономические и, возможно, клинические преимущества перед традиционным интермиттирующим введением.

Эффективность других антибактериальных препаратов (например, фторхинолонов и аминогликозидов) зависит от их концентрации в очаге инфекции, т.е. назначение этих препаратов в высоких дозах приводит к повышению эффективности терапии. Кроме того, для аминогликозидов было показано, что при однократном введении их правильно рассчитанной суточной дозы (с учетом идеальной массы тела пациента и функции почек) повышается не только их эффективность, но и безопасность.

В условиях широкого распространения антибиотикорезистентных микроорганизмов важной составляющей эффективной антибактериальной терапии НП является адекватное дозирование антимикробных препаратов (табл. 14).

Таблица 14. Дозы антимикробных препаратов для внутривенного введения для лечения НП у взрослых пациентов с нормальной функцией почек и печени

¹ При выделении S. aureus (MSSA) требуются максимальные дозы.
² На основании фармакодинамического моделирования наиболее надежный эффект прогнозируется при суточной дозе 6 г.
³ В случае выделения Enterobacteriaceae эффективен в дозе 1,5–3 г/сут, в случае инфицирования неферментирующими микроорганизмами и продуцентами карбапенемаз доза должна быть выше (4–6 г/сут).
⁴ Остаточные концентрации гентамицина и амикацина должны быть соответственно менее 1 мкг/мл и менее 4–5 мкг/мл.
⁵ При выделении P. aeruginosa суточная доза должна быть 1 г.
⁶ Инфузия 60–90 мин.
⁷ В соответствие с инструкцией по медицинскому применению рекомендованная суточная доза составляет 100 мг; в медицинской научной литературе имеются сообщения о более высокой эффективности и хорошей переносимости при увеличении суточной дозы препарата до 200 мг [48].
⁸ Остаточные концентрации ванкомицина должны быть 15–20 мкг/мл; в случае MRSA с МПК больше 1 мкг/мл для достижения целевых концентраций суточную дозу ванкомицина рекомендуют увеличить (нагрузочная доза 25–30 мг/кг, затем 15–20 мг/кг с интервалом 8–12 ч).

Ингаляционное введение антимикробных препаратов при нозокомиальной пневмонии. Проблемы использования антимикробных препаратов связаны не только с высоким уровнем резистентности нозокомиальной флоры к современным антимикробным препаратам, но и с низкой пенетрацией антибиотиков в легочную ткань в зоне пневмонической инфильтрации, а также высокой токсичностью (в первую очередь, нефротоксичностью). Для ингаляционного применения через небулайзер на фоне самостоятельного дыхания пациента (вне аппарата ИВЛ) разрешены только тобрамицин и колистиметат натрия. На сегодняшний день ингаляционное введение всех антимикробных средств в процессе проведения искусственной вентиляции легких практически во всех странах мира (включая РФ) не прописано в инструкции (незаконно — offlabel), даже если антибиотик разрешен для ингаляционного применения.

В настоящее время существуют экспериментальные и клинические обоснования применения ингаляционных антибиотиков следующих групп:

• аминогликозиды (тобрамицин, амикацин);
• антисинегнойные цефалоспорины (цефтазидим);
• полимиксины (колистиметат натрия).

При внутривенном введении аминогликозиды плохо пенетрируют в легочную ткань (менее 30%) и обладают высокой нефротоксичностью, риск которой превышает 25%. При достижении достаточных концентраций препарата в плазме крови не создается адекватная концентрация препарата в легочной ткани и не преодолевается резистентность возбудителей. Введение тобрамицина и амикацина ингаляционно (через современный небулайзер — см. ниже) позволяет избежать нефротоксичных концентраций в плазме и преодолеть резистентность [136].

В настоящее время в РФ зарегистрирована специальная лекарственная форма для ингаляционного введения тобрамицина. При ингаляционном применении тобрамицин преимущественно остается в дыхательных путях, не проникает через эпителий в кровь. Биодоступность тобрамицина зависит от техники ингаляции и состояния дыхательных путей. Уже через 10 мин после ингаляции 300 мг тобрамицина средняя концентрация его в мокроте составляет 1237 мкг/г (35–7414 мкг/г), что более чем в 10 раз превышает этот показатель при парентеральном введении. При этом средняя сывороточная концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции 300 мг ингаляционного тобрамицина у больных с муковисцидозом составляет около 0,9 мкг/мл (рис. 9). Высококонцентрированный раствор тобрамицина, специально предназначенный для ингаляций, содержит 300 мг тобрамицина в 4 мл 0,45% раствора натрия хлорида натрия и позволяет сократить времени ингаляции на 25–30% и уменьшить риск бронхоспазма при ингаляции препарата, так как его осмолярность приближена к физиологическому уровню секрета бронхов у пациентов с воспалительным процессом в легких.

В моноцентровом ретроспективном сравнительном исследовании показано, что при клинической неэффективности стартового режима антимикробной терапии НП_ИВЛ, вызванной полирезистентной флорой, добавление 300 мг тобрамицина 2 раза в сутки через VM-небулайзер (VMN) в дополнение к системной терапии приводит к увеличению частоты разрешения пневмонии (84 vs 52%) по сравнению с системной антимикробной терапией, сокращению длительности ИВЛ на 3 суток, а также более частой эрадикации возбудителя (72 vs 48%) [10] (рис. 10).

Рис. 9. Концентрации тобрамицина в сыворотке крови и бронхиальном секрете при внутривенном и ингаляционном введении (муковисцидоз)

Рис. 10. Клиническая и микробиологическая эффективность применения комбинации ингаляций тобрамицина в дополнение к системной антимикробной терапии (группа 1) и стандартной системной антимикробной терапии (группа 2) при клинической неэффективности стартовой системной антимикробной терапии

В мультицентровом сравнительном исследовании эффективности ингаляционного введения амикацина и стандартной терапии, применяемой для лечения НП_ИВЛ, вызванной полирезистентными штаммами, при добавлении амикацина в дозе 400 мг 2 раза в сутки через VMN к стандартной внутривенной антимикробной терапии концентрация амикацина в ткани легких превышала МПК₉₀ более чем в 100 раз (976 мкг/мл, 95% ДИ 135–16 127 мкг/мл), при этом не создавались токсичные концентрации в плазме крови (0,9 мкг/мл; 95% ДИ 1,62–1,73 мкг/мл) (рис. 11) [136].

Рис. 11. Концентрации амикацина в плазме крови и легочной ткани при внутривенном и ингаляционном введении: пороги нефротоксичности и резистентности

Ожидается, что амикацин будет первым зарегистрированным препаратом для ингаляционного применения у пациентов с грамотрицательной ИВЛ-ассоциированной пневмонией. В настоящее время III фазу клинических исследований проходит комбинация ингаляционного раствора амикацина и системы доставки препарата в легкие. Было показано, что при таком способе создаются высокие концентрации в трахеальном аспирате и жидкости эпителиальной выстилки легких даже в плохо вентилируемых областях легочной ткани у пациентов с ИВЛ-ассоциированной грамотрицательной пневмонией при низких концентрациях препарата в плазме крови [136; 161].

Цефатазидим при ингаляционном введении обнаруживается в легочной ткани в высоких концентрациях, превышающих порог резистентности даже в зонах слабой аэрации, при этом при внутривенном введении высоких нагрузочных доз в сочетании с продленной инфузией достичь эффективных концентрации в очаге пневмонии в эксперименте не удалось [89]. Исследования фармакокинетики при ингаляционном введении цефтазидима современными типами небулайзеров (VN и UN) животным с интактными легкими показали высокую степень доставки лекарства в легкие — 66 ± 4% и 62 ± 5% соответственно, при этом в легких создаются высокие концентрации — 300–600 мкг/г, что превосходит порог резистентности [88]. Также при ингаляционном введении цефатазидима титр Pseudomonas aeruginosa снижался ниже 10² КОЕ/мл, в то время как при внутривенном введении титр оставался таким же высоким, как и в контрольной группе без антимикробной терапии, достигая 10⁸ КОЕ/мл.