Антимикробная терапия

Обычно КПЭ характеризуются устойчивостью не только к карбапенемам и другим бета-лактамам, но и к большинству антибиотиков других классов (фторхинолонам, аминогликозидам), но часто сохраняют чувствительность к тигециклину, полимиксинам и фосфомицину. В то же время необходимо отметить, что уровень устойчивости к карбапенемам, опосредуемый отдельными карбапенемазами, может существенно различаться. Так, для продуцентов карбапенемаз VIMи ОХА-типа характерны относительно невысокие значения МПК карбапенемов, наибольшие значения МПК отмечают у продуцентов карбапенемаз NDM-типа. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что меропенем (в максимальных дозах и при продленной инфузии) сохраняет клиническую эффективность при МПК в отношении возбудителей ≤ 8–16 мкг/мл. Насколько это наблюдение справедливо для других карбапенемов, в настоящее время не установлено.

Количественная оценка чувствительности КПЭ необходима к другим антибиотикам, поскольку практически всегда возникает вопрос о выборе нескольких препаратов для включения в режимы комбинированной терапии. Однако для обоснования адекватной антибактериальной терапии КПЭ-инфекций необходимо не только количественно оценить антибиотикочувствительность патогена, но и выявить тип карбапенемазы, поскольку сериновые и металло-бета-лактамазы различаются по чувствительности к ингибиторам. Так, наиболее перспективный ингибитор бета-лактамаз авибактам подавляет активность сериновых карбапенемаз (КРС-типа и ОХА-типа), но не металло-бета-лактамаз (NDM-типа и VIM-типа).

В настоящее время для детекции КПЭ и типирования карбапенемаз предлагается ряд фенотипических и генетических методов. Выбор конкретных методических подходов и формирование алгоритма диагностики лежит в сфере ответственности руководства каждой лаборатории. Однако два метода достойны упоминания.

Первый — это детекция генов карбапенемаз непосредственно в биологических образцах или в культурах микроорганизмов с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Реализация метода ПЦР возможна в нескольких вариантах: монои мультиплексные системы лабораторного изготовления с электрофоретической или гибридизационно-флюоресцентной детекцией продуктов амплификации; аналогичные системы коммерческого изготовления, допускающие использование разнообразных амплификаторов; «закрытые» коммерческие системы картриджного типа (система GeneXpert). Последний вариант предполагает минимальное участие оператора и основан на использовании автомата, осуществляющего все этапы исследования от выделения ДНК до учета результата; длительность исследования — менее одного часа, но этот вариант финансово наиболее затратный.

Второй метод — фенотипическая детекция карбапенемазной активности у бактериальных культур, основанная на изменении реакции среды (рН) при ферментативном гидролизе меропенема карбапенемазами исследуемой культуры (RAPIDEC® CARBA NP). Этот метод не позволяет дифференцировать карбапенемазы, однако отличается простотой и быстротой исполнения. К сожалению, он еще не зарегистрирован в Российской Федерации.

Режимы антибактериальной терапии инфекций, вызванных КПЭ, не отработаны, поскольку проспективные рандомизированные исследования практически отсутствуют. Таким образом, однозначные рекомендации по выбору оптимального антибиотика представить сложно. Результаты некоторых клинических исследований показали, что эффективность тигециклина и полимиксинов В и Е (антибиотиков, к которым КПЭ, как правило, сохраняют чувствительность) в монотерапии не превышает 50%. Наряду с этим, в большинстве ретроспективных исследований или исследованиях случай—контроль документирована более высокая эффективность комбинированного применения антибиотиков (два или три препарата) по сравнению с монотерапией. Показана эффективность различных комбинированных режимов антибактериальной терапии (карбапенем + колистиметат натрия или полимиксин В; карбапенем + тигециклин; тигециклин + колистиметат натрия или полимиксин В; карбапенем + тигециклин + колистиметат натрия; фосфомицин + тигециклин или колистиметат натрия) [48; 152; 162; 181]. Важно отметить, что в большинство исследований были включены пациенты с инфекциями, вызванными продуцентами карбапенемаз КРС-типа, и неизвестно, насколько полученные данные можно экстраполировать на инфекции, вызванные продуцентами других карбапенемаз.

Таким образом, на фоне существенного дефицита надежной информации наиболее обоснованны в настоящее время рекомендации о применении комбинированной антибактериальной терапии при выделении КПЭ или ацинетобактеров. Однако данные, которые позволили бы отдать предпочтение какой либо конкретной схеме, отсутствуют. Рекомендации по лечению инфекций, вызванных КПЭ, суммированы в табл. 18. Как уже отмечалось, существенную помощь при выборе терапии оказывает количественная оценка чувствительности к карбапенемам. При значении МПК меропенема или дорипенема 8,0 мкг/мл и меньше можно с достаточной уверенностью рекомендовать включение карбапенемов в схему лечения; вторым компонентом могут быть либо полимиксины, либо тигециклин. Необходимости включения в схему лечения третьего антибиотика, скорее всего, нет.

Таблица 18. Рекомендованные схемы антибактериальной терапии НП, вызванной карбапенемазопродуцирующими энтеробактериями и ацинетобактериями

Примечания:
* — рекомендованы максимальные суточные дозы (меропенем 4–6 г, дорипенем 3 г, имипенем 4 г);
** — в РФ в процессе регистрации (по состоянию на март 2016 г.), цефтазидим/авибактам активен в отношении Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, неактивен в отношении Acinetobacter spp.

При значении МПК меропенема или дорипенема более 8,0 мкг/мл целесообразность назначения карбапенемов сомнительна, хотя следует указать на сообщения о проявлении in vitro синергизма между карбапенемами и полимиксинами или тигециклином даже при высоком уровне устойчивости к карбапенемам. Принципиально важным моментом в этом случае будет назначение двух активных антибиотиков, чаще всего это будет полимиксин и тигециклин. Возможно добавление в комбинацию третьего препарата в зависимости от результатов чувствительности (фосфомицина или аминогликозидов). Имеются сообщения об эффективности комбинации из двух карбапенемов, при этом одним из них должен быть эртапенем. Обоснованы также режимы комбинированной терапии, включающие карбапенем и ингибитор бета-лактамаз сульбактам (входящий в состав комбинированных антибиотиков ампициллин/сульбактам и цефоперазон/сульбактам), поскольку сериновые карбапенемазы класса А и D чувствительны к ингибиторам.

Механизм действия цефтазидима/авибактама заключается в подавлении активности бета-лактамаз (БЛРС, KPC, хромосомных бета-лактамаз класса С, а также OXA-48) за счет авибактама и сохранении тем самым активности цефтазидима в отношении резистентных возбудителей, в том числе устойчивых к карбапенемам представителей семейства Enterobacteriaceae и полирезистентных штаммов P. aeruginosa.

Деэскалация терапии. Терапия может быть изменена на антибиотики более узкого спектра, если не выделены возбудители, против которых была направлена эмпирическая терапия (например, P. aeruginosa, MRSA), или в том случае, если выделенный возбудитель оказался чувствителен к препаратам с более узким спектром активности (например, выделена E. coli, чувствительная к цефалоспоринам III поколения, при эмпирическом назначении карбапенема).

Подобная тактика, получившая название деэскалации терапии, в настоящее время является общепризнанной при лечении различных нозокомиальных инфекций, в том числе НП. Основное затруднение в данном случае — скорость получения результатов бактериологического исследования и оценка этиологической роли микроорганизмов, выделенных из нестерильных локусов (мокрота, эндотрахеальный аспират и пр.).

Деэскалация терапии во многом определяется структурой возбудителей НП и их резистентностью. Так, деэскалацию удалось провести только в 2,7% случаях при выделении из респираторных образцов грамотрицательных неферментирующих бактерий (таких как P. aeruginosa и Acinetobacter spp.) и в 49,3% — при обнаружении других возбудителей.

Другим вариантом деэскалационной терапии является назначение пациентам с поздней НП, с факторами риска наличия полирезистентных возбудителей или с НП_ИВЛ стартовой комбинированной терапии, включающей несколько антибактериальных препаратов, перекрывающих максимально широкий спектр возбудителей. В последующем на основании предварительных микробиологических данных проводится отмена отдельных препаратов. Так, при внедрении подобной тактики у пациентов с НП_ИВЛ удалось в течение первых 48 ч терапии провести отмену одного препарата у 36,5% и двух — у 61,5% пациентов. При этом такая высокая частота деэскалации антибактериальной терапии была достигнута несмотря на то, что в 25% случаев были выделены штаммы P. aeruginosa и в 15,4% — MRSA, и это не привело к ухудшению результатов лечения (в сравнении с историческим контролем). В данном исследовании также удалось добиться сокращения длительности терапии до 8,6 дня (в контрольной группе — 14,8 дня).

Однако предварительный анализ данных исследования ALARM, в котором отслеживались все случаи изменения антибактериальной терапии при лечении пациентов с НП_ИВЛ, привел к менее оптимистичным результатам. Оказалось, что в целом деэскалация терапии проводилась нечасто — менее чем в 20% случаев. Эскалация (т.е. «усиление» терапии, расширение ее спектра) была отмечена почти с такой же частотой — в 15% случаев. Возможно, это связано с тем, что в этом исследовании наиболее часто НП_ИВЛ была вызвана P. aeruginosa, что также послужило основной причиной необходимости эскалации режима терапии. Следует отметить, что в группе пациентов, которым потребовалась эскалация режима терапии, летальность составила почти 50% — в сравнении с 16% среди пациентов, у которых была проведена деэскалация (p = 0,001). Это является еще одним косвенным подтверждением несомненной необходимости начинать эмпирическую терапию НП_ИВЛ с режима, перекрывающего широкий спектр наиболее вероятных возбудителей.

В России проблемой проведения деэскалации терапии являются сложности с достоверным определением чувствительности к антибактериальным препаратам в микробиологических лабораториях и выявлением некоторых механизмов устойчивости к антибиотикам. Возможность использования этого метода оптимизации антибактериальной терапии определяется наличием в структуре лечебного учреждения лаборатории, регулярно проводящей внутренний контроль и участвующей в программах внешней оценки качества.

Наиболее реальный пример проведения деэскалации на практике — назначение при поздней НП_ИВЛ в эмпирическом режиме карбапенема и линезолида (ванкомицина) и коррекция терапии на следующий день по результатам микробиологического исследования: при отсутствии грамположительных кокков возможна отмена линезолида или ванкомицина, при отсутствии грамотрицательных бактерий — карбапенема.

Таким образом, при всех положительных моментах проведения деэскалации эмпирической антибактериальной терапии (клинических, микробиологических, экономических) ее возможная реализация на практике определяется соблюдением всех необходимых условий: своевременного и корректного взятия материала для микробиологического исследования, наличие качественной микробиологической лаборатории, проведения микробиологического мониторинга в отделении.

Антифунгальная терапия. Микотическая НП возникает преимущественно у иммунокомпрометированных больных. Основной возбудитель микотической НП — Aspergillus spp.; другие микромицеты (Rhizopus spp., Mucor spp., Fusarium spp. и пр.) встречаются значительно реже. Pneumocystis jirovecii обычно является возбудителем внебольничной пневмонии. Candida spp. вызывают НП крайне редко, поражение легких возможно при гематогенной диссеминации или аспирации желудочного содержимого.

Высокий риск микотической НП у больных с длительной нейтропенией (количество нейтрофилов в периферической крови меньше 500 клеток/мм3 на протяжении более 10 дней), при реакции «трансплантат против хозяина» и цитомегаловирусной инфекции после алло-ТКСК, после трансплантации легких, у пациентов с первичным иммунодефицитом (хроническая гранулематозная болезнь и пр.), а также при длительном (более 3 нед.) использовании системных ГКС (преднизолон более 0,3 мг/кг/сут) или применении иммуносупрессоров (анти-TNF, циклоспорина А и пр.).