ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ОБ ИММУНИТЕТЕ

Все живые системы: организмы, клетки, клеточные органоиды – должны сохранять биологическую (биохимическую) индивидуальность. Проникновение чужеродных молекул, контакт с вирусами, бактериями, другими паразитами приводит к искажению соответствующих структур и их функций, например ферментов или клеточных мембран, не говоря уже о прямом токсическом вреде в случае попадания паразитов в организм, в его клетки. Способность живых организмов сохранять и совершенствовать свою структуру и функции при различных изменениях внешней и внутренней среды – основа эволюции.

Под термином «иммунитет» (от лат. immunitas – освобождение, избавление от чего-либо) понимают способ защиты организма от генетически чужеродных веществ – антигенов экзогенного и эндогенного происхождения с целью сохранения и поддержания гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, а также биологической (антигенной) индивидуальности и видовых различий. Иммунная система – это совокупность специализированных органов, тканей и клеток, способных выполнять функцию иммунитета и другие жизненно важные функции, такие как регуляция и координация межсистемных связей. По крайней мере три системы: нервная, эндокринная и иммунная – участвуют в сохранении иммунологической индивидуальности каждой особи в пределах вида.

Выделяют следующие функции иммунитета: 1) распознавание чужеродных субстанций («образов патогенности», антигенов); 2) элиминация чужеродных субстанций из организма; 3) запоминание контакта организма с антигеном (при адаптивном иммунитете).

Одним из наиболее важных обобщений в иммунологии конца ХХ и начала XXI века стало создание научно обоснованного учения о врожденном (от англ. Innate immunity), или естественном, и адаптивном (от англ. Adaptive immunity), или приобретенном (от англ. Acquired immunity) иммунитете. В иммунологической практике чаще используют термины врожденный и адаптивный иммунитет или врожденный и адаптивный иммунный ответ. Оба варианта иммунитета реализуются через клеточные и гуморальные факторы. Ушли в прошлое такие термины, как неспецифический иммунитет, неспецифическая иммунологическая реактивность и им подобные.

Защита организма от инфекционных и других агентов осуществляется в несколько этапов, на каждом из которых повышается ее специфичность. Самая простая линия защиты – это механические барьеры, которые предотвращают попадание инфекций – бактерий, вирусов, грибов и других патогенов – в организм. Если возбудитель проникает через эти барьеры, в процесс защиты включается врожденная иммунная система. В том случае, когда возбудители успешно преодолевают воздействие врожденных иммунных механизмов, существует третий уровень защиты – приобретенный (или адаптивный) иммунитет. Эта часть иммунной системы адаптирует свою реакцию во время патологического процесса, улучшая распознавание чужеродного агента. Сформированный иммунный ответ сохраняется после элиминации возбудителя в виде иммунной памяти. Она позволяет механизмам приобретенного иммунитета развивать более быструю и более сильную ответную реакцию при повторном появлении такого же возбудителя.

Врожденный (неспецифический, конституциональный – устар.) иммунитет присутствует у всех видов живых существ, обусловлен анатомическими, физиологическими, клеточными или молекулярными особенностями, закрепленными наследственно. Он является первой линией обороны и распознает все виды патогенных микроорганизмов в первые несколько минут или часов после их проникновения в организм, когда еще механизмы приобретенного (адаптивного) иммунитета отсутствуют.

Частью врожденного иммунитета являются барьеры организма. Они включают в себя эпителиальные слои, слизь для предотвращения прилипания микробов и антимикробные пептиды (α-дефензины, β-дефензины), нейтрофилы, эпителиальные клетки и гистатины слюны.

Врожденный иммунитет, как правило, не имеет строгой специфичности к чужеродным антигенам. Клетки врожденной иммунной системы участвуют в реакциях фагоцитоза, цитолиза, бактериолиза и др. Он осуществляет свою функцию посредством разнообразных клеток: макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров (ЕК), Т-клеток естественных киллеров (ЕКТ), интраэпителиальных γδ Т-клеток, В-1 клеток, синтезирующих естественные антитела, а также клеток Лангерганса, дендритных клеток, являющихся антиген-представляющими клетками, способными стимулировать иммунную систему.

Дендритные клетки (DC) имеют важную функцию в иммунной системе, участвуя в первичном защитном ответе, являющемся механизмом врожденного иммунитета; они забирают антигены и представляют их Т-клеткам. DС являются связующим звеном между врожденными и адаптивными иммунными реакциями, а также в индукции и регулировании антиген-специфических иммунных реакций. Они расположены в лимфоидных органах (селезенке или лимфатических узлах), нелимфоидных тканях (слизистые оболочки) и в крови. DС делят на две категории: миелоидные и плазмоцитоидные дендритные клетки.

Распознавание чужеродных агентов клетками врожденного иммунитета реализуется через многочисленные рецепторные структуры, такие как рецепторы-мусорщики (scavenger-рецепторы), маннозные рецепторы, рецепторы комплемента (CR1, CR3, CR4), лектиновые рецепторы и др. Особую группу рецепторов врожденного иммунитета составляют так называемые паттерн-распознающие рецепторы (англ. Pattern-Recognition Receptor – PRR). Они распознают консервативные, общие для многих типов микроорганизмов структуры, так называемые патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, или образы (англ. PathogenAssociated Molecular Patterns – PAMP). Структура и функции рецепторов врожденного иммунитета в настоящее время интенсивно изучаются, это касается таких рецепторов, как Toll-подобные рецепторы (TLR), NOD-1, NОD-2, RIG и др. Рецепторы врожденной иммунной системы эволюционно законсервированы.

Первый этап в иммунной защите обеспечивается взаимодействием паттерн-распознающих рецепторов с патоген-ассоциированными молекулами, в результате чего инициируются внутриклеточные сигнальные каскады, которые обычно заканчиваются передачей сигнала в ядро и синтезом провоспалительных цитокинов. Связь между врожденным и адаптивным иммунитетом обеспечивается антиген-представляющими клетками. Эти клетки после активации мигрируют к лимфоидным органам для представления антигенов В-клеткам и Т-клеткам, чтобы вызвать ответ адаптивной иммунной системы. Клетки врожденной иммунной системы не образуют клонов. Отсутствие клональности в организации врожденной иммунной системы – одно из ее основных отличий от адаптивной иммунной системы.

Врожденный иммунитет не обладает иммунологической памятью (эта точка зрения подвергается пересмотру в свете концепции «тренированного иммунитета»). Феномен тренированного иммунитета позволяет изменить наши представления о фундаментальных основах противоинфекционной защиты и способствует дальнейшему прогрессу в разработке и более рациональному выбору иммуномодулирующих средств.

Адаптивный (приобретенный, специфический) иммунитет активируется после обнаружения антиген-представляющими клетками патогенных агентов. Функция системы адаптивного, или приобретенного, иммунитета заключается в том, чтобы прицельно уничтожить конкретные патогенные микроорганизмы и любые токсичные молекулы, выработанные ими. Адаптивный иммунитет поддерживается В-лимфоцитами – продуцентами специфических антител, Т-лимфоцитами (хелперными, регуляторными, цитотоксическими и ЕКT-клетками, которые представляют отдельный субтип Т-клеток. Активированные ЕКT-клетки секретируют IL-4 и INF-γ и могут участвовать в регуляции иммунного ответа).

Т-лимфоциты созревают в тимусе и несут на своей поверхности Т-клеточный рецептор (T-Cell Receptor-TCR). Он отвечает за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на поверхности антигенпрезентирующих клеток.

Существует несколько популяций Т-лимфоцитов: хелперы (Th), цитотоксические (Tс) и регуляторные клетки (Treg). Т-хелперы, несущие на своей поверхности кроме Т-клеточного рецептора маркер CD4+, выполняют разнообразные функции: Тh0 – наивные лимфоциты – активируются антигенпредставляющими клетками; Th1 продуцируют провоспалительные цитокины, Th2 продуцируют противовоспалительные цитокины; Th17 отвечают за адекватный ответ на бактерии, вирусы, грибы, участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний; Th22 связаны с организацией иммунного ответа на слизистых; Th9 формируют гуморальный иммунный ответ путем взаимодействия с В-лимфоцитами; TFH – Т-фолликулярные клетки – обеспечивают антиген-специфический ответ В-лимфоцитов.

Схема дифференцировки CD4 + Т-клеток, которые демонстрируют замечательную пластичность и способность дифференцироваться во множество различных субпопуляций под действием цитокинов, секретируемых во время праймирования субпопуляций антиген-представляющими клетками (АРС), например IL-12 для клеток TH1. Различные субпопуляции можно отличить от факторов транскрипции, которые регулируют и поддерживают свои специфичные для линии эффекторные функции, например T-bet для клеток TH1. Молекулы, секретируемые этими субпопуляциями, например IFN-γ для клеток TH1, тонко настроены для управления патогеном, который опосредует выделение определенных молекул APC во время активации TH0 клеток в различные субпопуляции.

Рис. 1. Дифференцировка и цитокины основных популяций Т-хелперных клеток (Russ BE, Prier JE, Rao S and Turner SJ (2013) T cell immunity as a tool for studying epigenetic regulation of cellular diff erentiation. Front. Genet. 4:218. doi: 10.3389/fgene.2013.00218)

В-лимфоциты играют важную роль в гуморальном иммунном ответе и являются важным компонентом адаптивной иммунной системы. Их главные функции заключаются в выработке антител против патогенных микроорганизмов, превращении в В-клетки памяти после активации антигенами и исполнении роли антиген-представляющих клеток. Существует несколько типов В-лимфоцитов: плазматические В-клетки (крупные В-клетки, которые подверглись воздействию антигена, вырабатывают и секретируют большие количества антител) и В-клетки памяти (эти клетки способны жить в течение длительных периодов времени и могут обеспечить быстрый ответ при вторичном воздействии того же антигена, что и при первичном контакте).

Классы и подклассы иммуноглобулинов называют изотипами, они отражают разнообразие антител на уровне биологического вида (изотипы IgA, IgM, IgG, IgD, IgE). Класс IgG классифицируют на четыре подкласса (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), класс IgA – на два подкласса (IgA1, IgA2). Все классы и подклассы составляют девять изотипов, которые присутствуют в норме у всех индивидов. Каждый изотип определяется последовательностью аминокислот константной области тяжелой цепи. Каждый изотип играет свою определенную роль. IgA участвует в иммунной защите слизистых оболочек. IgG обеспечивает иммунную защиту с использованием антител против патогенных микроорганизмов. IgE участвует в развитии аллергических реакций. IgM активирует базофилы и тучные клетки для выработки антимикробных факторов.

Долгоживущие клетки памяти, хранящие информацию о ранее действовавших антигенах и формирующие вторичный иммунный ответ, осуществляющийся в более короткие сроки, чем первичный иммунный ответ, обнаружены в популяции как В-лимфоцитов, так и Т-лимфоцитов.

Адаптивный (приобретенный) иммунитет может быть активным, когда он возникает после перенесенного заболевания или после введения вакцины. Пассивный иммунитет развивается при введении в организм готовых антител, в том числе при введении лечебной сыворотки или передаче антител новорожденному с молозивом матери или внутриутробным способом.

Таким образом, адаптивный иммунитет предназначен для тонкого узнавания «чужого» даже при минимальных различиях от «своего». Адаптивный иммунитет формируется в ответ на «запрос», эффекторы – это лимфоидные клетки. С помощью адаптивного иммунитета распознаются индивидуальные молекулы (антигены); реакция на антиген клональная; велика угроза аутоагрессии. Это специфическая реакция, привязанная к чужеродному антигену, в которой принимают участие клеточные и гуморальные звенья. Между контактом с инфекцией и максимальным ответом существует латентный период. Столкновение с чужеродным агентом приводит к иммунологической памяти. Адаптивный иммунитет обнаруживается только у некоторых организмов. Врожденный и приобретенный иммунитет представляют собой две взаимодействующие части одной системы, обеспечивающей развитие иммунного ответа на генетически чужеродные субстанции. Врожденный иммунитет предназначен для узнавания опасного и формируется вне зависимости от запроса. Эффекторами выступают миелоидные клетки. С помощью врожденного иммунитета распознаются группы чужеродных молекул, связанных с патогенностью, при этом популяция клеток реагирует как целое (не клонально) и угроза аутоагрессии минимальна. Реакция неспецифична, столкновение с инфекцией приводит к немедленной максимальной реакции, включающей клеточные и гуморальные звенья.