ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ОБ ИММУНИТЕТЕ

В защите организма от инфекционных и неинфекционных агентов большое значение имеет иммунная система слизистых оболочек.

Иммунная защита слизистых оболочек. Поверхность слизистых оболочек в организме человека служит воротами для многих патогенных микроорганизмов. Все слизистые оболочки, включая малые протоки экзокринных желез (слюнных, слезных, сальных, потовых), содержат определенное количество иммунных клеток, которые представлены организованными тканевыми структурами и диффузной лимфоидной тканью. Мукоза-ассоциированная лимфоидная ткань (MALT – mucosa-associated lymphoid tissue) и мукоза-ассоциированная иммунная система (MAIS – mucosa-associated immune sуstem) – важный компонент защиты организма от действия патогенов внешней среды. Среди лимфоидных образований слизистой оболочки выделяют следующие анатомически связанные зоны:

• лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (GALT);
• лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT – nasal-associated lymphoid tissue); в том числе парные лимфоидные образования кольца Пирогова – Вальдейера (O-MALT, organized mucosa-associated lymphatic issue); лимфоидная ткань, ассоциированная с евстахиевой трубой (TALT-Tube – associated lymphoid tissue;
• лимфоидная ткань, ассоциированная с гортанью (LALT-larynx-associated lymphoid tissue);
• лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами (BALT – bronchu-associated lymphoid tissue).

Несмотря на территориальную разобщенность между системным иммунитетом и лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистыми, все основные отделы иммунной системы благодаря уникальной способности иммунных клеток к миграции и рециркуляции функционируют как единое целое (концепция иммунной солидарности слизистых) (рис.2).

Рис. 2. Иммунная система слизистых оболочек

Источник: Sherwood et al., “Human Physiology from cells to systems”, Cengage learning, 2010

Дендритные клетки способны захватывать антигены и мигрировать в лимфатический узел, где действуют как клетки, представляющие антигены Т- и В-лимфоцитам. Важную роль в рециркуляции лимфоцитов выполняют венулы с высоким эндотелием (HEV – специализированные области сосудистого эндотелия в лимфоидных органах, которые экспрессируют различные молекулы клеточной адгезии и участвуют в экстравазации лимфоцитов). Затем Т-клетки дифференцируются в Т-хелперы, индуцирующие созревание и пролиферацию В-клеток в плазмоциты, способные секретировать специфические иммуноглобулины (Ig). В результате образуются антитела, обеспечивающие опсонизацию патогенных микроорганизмов, т. е. уничтожение живых микробов, в том числе устойчивых к антибиотикам. Следующий этап – фагоцитоз бактерий гранулоцитами благодаря опсонизирующим Ig и уничтожение зараженных вирусом клеток NK-клетками. Кроме того, происходит усиление секреции поликлонального IgA на уровне слизистых оболочек

Лимфоидная ткань слизистых оболочек. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, представляет собой самый обширный компонент лимфоидной ткани человека. Состав популяции клеток иммунной системы слизистых разнообразен. Клетки эпителия, происходящие из стволовой клетки и образующие тонкую мембрану толщиной около 20 микрон, имеют мозаичную организацию и приспособлены к выполнению самых различных функций. Эпителиальные клетки имеют двоякое отношение к иммунологическим функциям. Во-первых, любые эпителиальные клетки, которые выполняют барьерную и секреторную функции, под влиянием целого ряда факторов (цитокинов, бактериальных продуктов и т. п.) приобретают черты иммуноцитов, поскольку экспрессируют молекулы адгезии, цитокины и другие молекулы, важные для реализации иммунных процессов. Во-вторых, в эпителии существуют специализированные М-клетки (от microfold – микроскладка), характерной чертой их дифференцировки является образование щеточной каемки из плотно расположенных микроворсинок на апикальной поверхности клеток. М-клетки, расположенные на эпителиальных поверхностях слизистых оболочках (кишечник, миндалины и аденоиды), выполняют функции поглощения, транспортировки, процессинга и представления антигенов подэпителиальным лимфоцитам. Ниже этих М-клеток имеются антиген-представляющие клетки (включая фолликулярные дендритные клетки), Т-клетки и В-клетки. В-клетки и Т-клетки также организованы в зоне фолликул, связанных с эпителием (фолликулярно-ассоциированный эпителий).

Основной механизм лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, заключается в прямой секреции SIgA на эпителии слизистой оболочки. Дендритные клетки активируют Т-хелперы 1 типа, что приводит к секреции ими IL-2 и INF-γ. Отбор В-клеток для участия в иммунном ответе происходит на основании их взаимодействия с комплексами антиген-антитело на поверхности дендритных клеток. Тем самым запускается процесс переключения В-клеток, за которым следует образование клеток памяти и предшественников плазмацитов. Сложное взаимодействие между антигенами, клетками и цитокинами приводит к очень эффективному иммунному ответу. Эффективность лимфоидной ткани слизистых оболочек зависит от адекватного функционирования IgA. Секреторные IgA действуют как первая линия обороны в эпителии слизистой оболочки.

Слизистая оболочка носовых ходов. Слизистая оболочка носовых ходов состоит из двух слоев: эпителия люминальной поверхности и соединительной ткани, или собственной пластинки, которая состоит из различных по типу и количеству кровеносных и лимфатических сосудов, нервов, желез и мезенхимальных клеток, расположенных интраназально. В матрикс соединительной ткани включены фибробласты, лимфоциты, тучные клетки. Слизь выделяется бокаловидными клетками, имеющимися на поверхности эпителия, и подэпителиальными железами, расположенными в собственной пластинке. Слизь, обладая определенными физико-химическими свойствами, имеет большое значение и обеспечивает работу защитного механизма верхних дыхательных путей.

Слизистая оболочка ротовой полости и подъязычной зоны. Слизистая оболочка подъязычной зоны представляет собой тонкий многослойный эпителий толщиной 100–200 мкм, что меньше толщины слизистой оболочки полости рта. Иммунная защита этой слизистой оболочки обеспечивается наличием антиген-представляющих клеток: клеток Лангерганса и дендритных клеток, способных мигрировать к дренирующим лимфатическим узлам, в частности, к шейным лимфатическим узлам. Слизистые оболочки полости рта и подъязычной зоны богаты антиген-представляющими клетками, вызывают интерес в качестве места доставки лекарственных препаратов, здесь не происходит такого распада белков/пептидов, как это бывает при их введении через желудочно-кишечный тракт. Поэтому сублингвальное введение высоких доз аллергенов (АСИТ) является безопасным и эффективным способом индукции системного и мукозального иммунного ответов.

Слизистая оболочка бронхов. Слизистая оболочка бронхов состоит из псевдо многослойного реснитчатого цилиндрического эпителия с бокаловидными клетками, ответственными за секрецию муцина, и базальных клеток. Ритмичные движения ресничек способствуют перемещению поверхностного жидкого слоя эпителия вместе с муцином и другими частицами (например, клетками и продуктами распада) из легких в глотку. Альвеолы выстелены двумя основными разновидностями эпителиальных клеток – I типа и II типа. Клетки I типа – это первичные выстилающие клетки альвеол, состоящие из плоских клеток с большой цитоплазмой. Клетки II типа, также называемые гранулярными пневмоцитами, толще и содержат тельца-включения; они отвечают за секрецию сурфактанта и восстановление альвеол. В альвеолах также есть специализированные клетки – альвеолярные макрофаги, лимфоциты, плазмоциты, нейроэндокринные клетки и тучные клетки. Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами, отвечает за накопление лимфоидных клеток в стенках бронхов, при этом В-лимфоциты локализуются в фолликулах, а Т-лимфоциты – вокруг наружных эндотелиальных венул (венул с высоким эндотелием, HEV).

Все вышесказанное свидетельствует о том, что иммунная система отличается большой сложностью, дублированием функций отдельных элементов, включает клеточные и гуморальные звенья, предназначенные для точного распознавания, а затем и уничтожения патогенов, микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности. Иммунная система является саморегулирующей. Она реагирует не только на количество патогена, но и включаясь по мере его элиминации. Иммунные реакции выполняют не только специальную функцию защиты от микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, но несут и другие, более разнообразные физиологические функции. Иммунные реакции принимают участие и в освобождении организма от различных немикробных антигенных веществ, проникающих через респираторный и пищеварительный тракт, через поврежденную кожу, а также искусственно вводимых с врачебными целями (сыворотки крови, лекарства). На все эти субстраты, генетически отличающиеся от антигенов реципиента, организм отвечает комплексом неспецифических и специфических клеточных, гуморальных и общефизиологических реакций, способствующих их деструкции, отторжению и выведению. Доказано значение иммунных реакций в регуляции гомеостаза.

Иммунные реакции при определенных условиях могут сопровождаться не защитным, а повреждающим эффектом. Например, на повторное поступление больших доз чужеродного белка организм отвечает бурной и стремительной реакцией, которая может закончиться смертельным исходом. Относительным несовершенством может характеризоваться и такая мощная защитная реакция, как воспаление, которое в случае локализации его в жизненно важном органе приводит иногда к большим и непоправимым разрушениям тканей. Функция отдельных защитных факторов может быть не только ослаблена, но и изменена. Если в норме иммунные реакции направлены на уничтожение чужеродных агентов – бактерий, токсинов, вирусов и др., то при патологии эти реакции начинают действовать и против собственных нормальных, неизмененных клеток и тканей. Таким образом, иммунные реакции, защитные по своей природе, могут оказаться причиной развития аллергических, аутоиммунных и иммунодефицитных заболеваний.