СВЕДЕНИЯ О СЕРИЯХ НАБЛЮДЕНИЙ ПАЦИЕНТОВ С ДЕТСКИМ МУЛЬТИСИСТЕМНЫМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ СИНДРОМОМ

Италия. В статье, опубликованной 13 мая 2020 г. в журнале «Lancet», сообщается о вспышке БК в провинции Бергамо, где отмечалась высокая заболеваемость и смертность от COVID-19. Если в период с 1 января 2015 г. по 17 февраля 2020 г. в данной провинции у 19 детей в возрасте до 5 лет была диагностирована полная (13) и неполная (6) формы БК (средняя частота БК составила 0,3 случаев в месяц, заболеваемость 0,019%), то с 18 февраля по 20 апреля 2020 г. зарегистрирован подъем заболеваемости – выявлено 10 пациентов, отвечающих клиническим критериям (табл. 2) полной (5) и неполной (5) форм БК (средняя частота заболеваемости составила 3,5%). У 8 из 10 пациентов были выявлены антитела IgM и/или IgG к SARS-CoV‑2; у 2 – антигены вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) мазков из носоглотки; у 2 детей отсутствовали лабораторные маркеры и анамнестические данные COVID-19. Для выявленного заболевания был предложен термин «КПЗ». В статье приведен сравнительный анализ клинико-лабораторных и инструментальных данных двух групп пациентов: 1-я группа – дети с БК (7 мальчиков, 12 девочек; средний возраст 3 года); 2-я группа – дети с КПЗ (7 мальчиков, 3 девочки; средний возраст 7,5 лет). Статистически значимо дети с КПЗ были старше, с бо́льшим индексом массы тела (ИМТ), имели более тяжелое течение острого периода с респираторными, желудочно-кишечными, менингеальными симптомами, развитием сердечно-сосудистых поражений – синдром шока (0 из 19 против 5 из 10), клиническими и биохимическими признаками миокардита (2 из 19 против 6 из 10). Эктазия коронарных артерий наблюдалась у 2 пациентов с КПЗ. Характерными лабораторными признаками были лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, биохимические признаки синдрома активации макрофагов (САМ, у 5 из 10 пациентов). Кроме этого, дети из группы КПЗ чаще (7 детей), по сравнению с группой пациентов с БК (2 ребенка), требовали, помимо назначения стандартной терапии, включающей иммуноглобулин для внутривенного введения (ИГВВ) и ацетилсалициловую кислоту (АСК), применения метилпреднизолона в дозе 2 мг/кг/сут. в течение 5 дней (табл. 1) [5]. Ранее описанный синдром шока при БК (табл. 2) развивается у 7% пациентов и характеризуется более выраженными лабораторными маркерами воспаления, тромбоцитопенией, повышенным риском развития аневризм коронарных артерий (АКА), митральной регургитации и длительной дисфункции миокарда, такие пациенты могут быть резистентны к терапии ИГВВ [9]. САМ (табл. 2) является формой «цитокинового шторма», описанного у взрослых с тяжелой COVID-19, а также у пациентов с системным вариантом ювенильного идиопатического артрита [10; 11].

Франция и Швейцария. 17 мая 2020 г. в журнале «Circulation» были опубликованы результаты наблюдения 35 детей от 2 до 16 лет (34 ребенка были старше 6 лет, средний возраст 10 лет), госпитализированных в период с 22 марта по 30 апреля 2020 г. в 12 госпиталей Франции и один госпиталь Швейцарии. Критериями включения были наличие лихорадки (>38,5°С), кардиогенного шока или острой дисфункции левого желудочка (ЛЖ, фракция выброса ЛЖ<50%), уровень С-реактивного белка (СРБ) >100 мг/мл. COVID-19 была подтверждена у 89% больных серологическим методом и/или с помощью ПЦР. Сопутствующие заболевания были у 10 (28%) детей: избыточная масса тела у 6 детей (17%), бронхиальная астма – у 3 (9%), системная красная волчанка у 1 ребенка (3%).

Клинические проявления включали боли в животе, рвоту или диарею (у 83% больных), симптомы кардиогенного шока (у 80%), респираторные (у 65%), менингеальные симптомы (у 31%), боли в грудной клетке (у 17%). Признаки БК встречались часто (конъюнктивит, склерит у 89%, сыпь на коже у 57%, хейлит у 54%, шейная и брыжеечная лимфаденопатия у 60%), но ни один из пациентов не соответствовал критериям полной формы заболевания. У 2 пациентов проводилась диагностическая лапароскопия (рис. 1). У всех пациентов отмечалась высокая лабораторная активность с повышением уровня СРБ, D-димера, N-терминальной части прогормона мозгового натрийуретического пептида (BNP) NT-proBNP или BNP, интерлейкина (ИЛ) 6, что соответствовало критериям САМ и развитию «цитокинового шторма». Повышение уровня тропонина I было незначительным или умеренным. У одного пациента был зарегистрирован подъем сегмента ST на электрокардиограмме. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) было выявлено снижение систолической функции ЛЖ (фракция выброса ЛЖ ниже 30% наблюдалась у 10 пациентов, у остальных она составляла 30–50%), z-score размеров ЛЖ был нормальным при поступлении у 83% пациентов, гипокинезия ЛЖ была выявлена у 89%, у 9% – сегментарная гипокинезия стенки, у одного пациента – признаки синдрома Такоцубо. Перикардиальный выпот присутствовал в трех случаях. Эктазия коронарных артерий (z-score >2) была обнаружена у 17% пациентов, при этом до настоящего времени АКА не сформировались, за детьми продолжается наблюдение. Большинство (80%) пациентов нуждались в инотропной поддержке, 29% – в искусственном кровообращении с использованием экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО); 2/3 пациентов требовали искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Первой линией терапии у 71% пациентов был ИГВВ (одному ребенку потребовалось повторное введение из-за сохраняющейся лихорадки), гепарин был назначен 66% детей, глюкокортикостероиды (ГКС) – 34% пациентов из группы высокого риска, имеющих симптомы неполной формы БК, 9% детей с выраженным воспалительным процессом была назначена терапия анакинрой. У большинства (80%) пациентов отмечалось благоприятное течение болезни, на момент публикации 20% еще находились в стационаре. Полное восстановление функции ЛЖ наблюдалось у 71% больных, у 14% сохраняются остаточные легкие или умеренные признаки систолической дисфункции ЛЖ с фракцией выброса >45%. Ни у кого не было зарегистрировано тромботических или эмболических осложнений, летальных исходов (табл. 1). Средняя длительность пребывания в ОРИТ составила 7 дней (3,7–10 дней), в стационаре – 10 дней (8–14 дней) [12].

Великобритания. 8 июня 2020 г. в журнале «JAMA» была опубликована статья с клинической характеристикой 58 детей (25 мальчиков, 33 девочки) в возрасте от 3 месяцев до 17 лет (средний возраст, Ме, 9 лет) с педиатрическим воспалительным мультисистемным синдромом, по времени ассоциированным с SARS-CoV-2, наблюдавшихся в 8 больницах Англии в период с 23 марта по 16 мая (конечная дата наблюдения 22 мая) 2020 г., включая пациентов, описанных ранее в публикации 23 мая [8]. По расовой принадлежности больные распределялись следующим образом: европеоиды (светлокожие) – 12 (21%), монголоиды – 18 (31%), негроиды (темнокожие) – 22 (38%), другие – 6 (10%). При обследовании на маркеры COVID-19 положительная ПЦР была у 26% (15/58) пациентов, высокий титр IgG был выявлен у 87% (40/46) пациентов, в целом 78% пациентов имели маркеры COVID-19. Сопутствующие заболевания присутствовали у 7 детей: бронхиальная астма (у 3), неврологические заболевания (у 2), серповидно-клеточная анемия (у 1), алопеция (у 1). При бактериологическом исследовании крови, отделяемого ротоглотки стафилококки и стрептококки не были выявлены. У одного пациента были выявлены аденовирус и энтеровирус, у одного – значительная виремия Эпштейна-Барр-вируса.

У всех пациентов наблюдалась постоянная лихорадка длительностью от 3 до 19 дней в сочетании с болями в горле (10%), головными болями (26%), рвотой (45%), болями в животе (53%) и диареей (52%). Сыпь имела место у 52% детей (у одного ребенка – в виде пурпуры), конъюнктивит у 45%, лимфаденопатия у 16%, изменения слизистой оболочки и красные потрескавшиеся губы у 29%, отечность кистей и стоп у 16% детей. У всех пациентов были лабораторные признаки выраженного воспалительного процесса: высокий уровень СРБ (Ме 229 мг/л), ферритина (Ме 610 мкг/л), нейтрофилез (Ме 13×10⁹/л). Концентрации тропонина были повышены у 68% (34/50) больных, NT-proBNP – у 83% (24/29). 50% пациентов нуждались в интенсивной терапии, у 22% детей развилось острое повреждение почек, у 47% – шок, требующий инотропной поддержки, в ИВЛ нуждались 43% больных. Двум детям потребовалась ЭКМО в связи с выраженной дисфункцией миокарда. 71% пациентов получили лечение ИГВВ, 64% ГКС, 14% инфликсимаб, 5% анакинру (табл. 1).

На основании проведенного анализа авторы выделили 3 перекрестные группы пациентов, установив их гетерогенность. Первая группа (23 ребенка) характеризовалась персистирующей лихорадкой, выраженной воспалительной активностью, напоминая по своим признакам клиническую картину БК и СТШ. У 29 детей, сформировавших вторую группу, развился кардиогенный шок вследствие дисфункции ЛЖ, подтвержденной по данным ЭхоКГ (62%, 18/29 пациентов), сопровождающейся повышением уровня тропонина (66%, 19/29 пациентов) и NT-proBNP (100%, 11/11). Среди больных данной группы у 4 пациентов отмечалось нарушение ритма сердца: атриовентрикулярная блокада (АВБ) с частой наджелудочковой экстрасистолией; плохо купируемая тахикардия с широким комплексом QRS, связанная с низким сердечным выбросом на фоне ЭКМО; мерцательная аритмия, купируемая амиодароном; АВБ II степени, прекратившаяся самостоятельно. Пациенты, у которых развивался шок, имели более высокий уровень нейтрофилов, СРБ, тропонина и NT-proBNP, более низкий уровень альбумина, лимфоцитов, по сравнению с пациентами без шока. Третью группу составили 7 детей, которые клинически соответствовали диагностическим критериям БК, из них у одного ребенка развился шок. После выявления АКА эта группа составила 13 детей. ЭхоКГ была выполнена 55 детей, эктазия (z-score >2) коронарных артерий отмечалась у 8 детей, в том числе у 7 с z-score более 2,5, у 2 – с z-score >10 (гигантские АКА). АКА развились у 8 детей: у 1 ребенка с лихорадкой и выраженным воспалительным синдромом, у 5 детей с только шоком, у 1 с симптомами БК, у 1 – с БК, осложнившейся шоком. Один ребенок погиб от ишемического инсульта [13].

США. В журнале "JAMA" 8 июня 2020 г. была описана серия наблюдений из 17 детей из США, госпитализированных с 18 апреля по 5 мая 2020 г., с длительной лихорадкой, системным воспалением, шоком, органной дисфункцией, симптомами, напоминающими БК (полная форма – 8 детей, неполная – 5) или СТШ, сниженной функцией ЛЖ, имеющих доказательства недавно перенесенной COVID-19. Средний возраст пациентов составил 8 (1,8–16) лет, средняя продолжительность лихорадки – 5 (1–12) дней. По расовой/ этнической принадлежности больные распределялись следующим образом: евреи-ашкенази – 6 (35%), европеоиды (светлокожие) – 6 (35%), негроиды (темнокожие) – 4 (24%), монголоиды – 1 (6%). У больных были зарегистрированы следующие симптомы: боли в животе, рвота и/или диарея (88%), шок (76%), сыпь (71%), конъюнктивит (65%), хейлит (53%), головные боли, ригидность затылочных мышц, изменение зрения (47%), кашель, одышка (41%), шейная лимфаденопатия (35%). Уровни воспалительных маркеров были повышены у всех пациентов, у большинства была лимфопения (71%), повышенный уровень тропонина T (82%), NT-proBNP (88%), ИЛ-6 (94%). Изучение цитокинового профиля у 8 пациентов показало повышенные уровни рецепторов ИЛ-2, ИЛ-18 и лиганда хемокина 9 (CXCL 9) у всех и незначительное увеличение уровня интерферона-γ (у 3) и ИЛ-8 (у 2). Уровни фактора некроза опухолей-α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 были нормальными. В лечении в условиях ОРИТ нуждались 88% пациентов, в инотропной поддержке – 59%, 71% получали метилпреднизолон, 21% – гидрокортизон, 76% – ИГВВ, 65% – эноксапарин, один пациент получил тоцилизумаб. У одного пациента сформировались АКА [14].

29 июня 2020 г. в публикации из США были обобщены данные о наибольшем в настоящее время числе (186) детей и подростков с ДМВС, наблюдавшихся в различных медицинских центрах в 26 штатах в период с 15 марта по 20 мая 2020 г. Определение случая ДМВС включало 6 критериев: 1) тяжесть состояния, требующая госпитализации; 2) возраст младше 21 года; 3) лихорадка (температура тела > 38,0 °C) или лихорадка в анамнезе длительностью не менее 24 часов; 4) лабораторные признаки воспаления; 5) полиорганное поражение (вовлечение по меньшей мере двух систем органов); 6) маркеры инфекции, вызванной SARS-CoV-2, подтвержденной с помощью ПЦР, теста на антитела или наличие данных о контакте с больными COVID-19 в течение 4 недель до появления симптомов ДМВС. 35 (19%) пациентов были светлокожими неиспаноязычными, 46 (25%) были темнокожими неиспаноязычными, 9 (5%) были другой расы и неиспаноязычными, 57 (31%) были испаноязычными или латиноамериканцами, и 41 (22%) пациент – неизвестной расы.

Средний возраст больных составил 8,3 года, 115 пациентов (62%) были мужского пола, 135 пациентов (73%) ранее были здоровы; у 131 пациента (70%) инфекция, вызванная SARS-CoV-2, была подтверждена с помощью ПЦР или тестирования на антитела. У 45 (29%) детей из 153 с известным ИМТ имело место ожирение; 51 (27%) ребенок имел по крайней мере одно сопутствующее хроническое заболевание, кроме ожирения. В патологический процесс были вовлечены ЖКТ у 171 (92%) пациента, сердечно-сосудистая система – у 149 (80%) пациентов, гематологические нарушения имели место у 142 (76%) пациентов, поражение кожи и слизистых оболочек у 137 (74%) пациентов, дыхательной системы – у 131 (70%) пациента. Вовлечение органов и систем оценивалось на основании клинических и лабораторных данных. Так, поражение сердечно-сосудистой системы определялось при наличии любого из следующих признаков: получение вазопрессорной или вазоактивной поддержки, ЭхоКГ-изменения (фракция выброса ЛЖ менее 55%, эктазии/аневризмы коронарных артерий, перикардит, перикардиальный выпот, повышенные уровня тропонина или BNP), нарушение ритма сердца, отек легких вследствие сердечной недостаточности или потребность в сердечно-легочной реанимация.

Медиана продолжительности госпитализации составила 7 дней [ИКР от 4 до 10]; 148 пациентам (80%) потребовалась интенсивная терапия. Дыхательная недостаточность развилась у 109 (59%) пациентов; при этом 85 (78%) из них не имели предрасполагающих к дыхательной недостаточности респираторных заболеваний. 37 (20%) пациентов находились на инвазивной, и 32 (17%) – на неинвазивной ИВЛ. 90 (48%) больных получали вазопрессоры, 4 (2%) пациента умерли. Возраст умерших пациентов составлял от 10 до 16 лет, из них у 2 пациентов были предрасполагающие факторы, 3 пациента находились на ЭКМО. АКА (z-score диаметра коронарных артерий ≥2,5) были обнаружены у 15 пациентов (8%), 74 (40%) пациента соответствовали диагностическим критериям полной или неполной формы БК. У большинства пациентов (171, 92%) выявлялись четыре или более лабораторных биомаркера воспаления, чаще всего – повышенный уровень СОЭ или СРБ, также выявлялись лимфопения, нейтрофилез, повышенный уровень ферритина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), D-димера, гипоальбуминемия, анемия, тромбоцитопения, удлинение международного нормализованного отношения (МНО), повышенный уровень фибриногена (табл. 1) [15].

Собственные данные. В период с 17 мая по 6 июля 2020 г. в МДГКБ ДЗМ было госпитализировано 19 детей с ДМВС, ассоциированным с COVID-19. Подробные сведения о демографической характеристике пациентов, течении заболевания у них, результатах обследований, терапии и исходах в сопоставлении с сериями наблюдений наших зарубежных коллег представлены в табл. 1. Из 19 детей 4 ребенка были монголоидной расы. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости у 5 из 19 больных была верифицирована брыжеечная лимфаденопатия, 1 ребенку проводилась лапароскопия в связи с флегмонозным аппендицитом. Можно видеть в целом сходство по большинству проанализированных признаков пациентов с ДМВС в сериях наблюдений из разных стран мира.