КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ

Проведено лабораторно-инструментальное обследование. В клиническом анализе крови лейкоцитоз 22,3×10⁹/л, нейтрофилез (90%), лимфопения (6%), эритроциты 5,4×10¹²/л, гипохромия, микроцитоз, Hb 128 г/л, тромбоциты 304×10⁹/л, СОЭ 35 мм/ч. В общем анализе мочи протеинурия 0,7 г/л, гиперстенурия (относительная плотность 1040 г/л). В биохимическом анализе крови выраженная воспалительная активность: гипопротеинемия (61 г/л), гипоальбуминемия (29 г/л), значительное повышение уровня СРБ (117,7 мг/л, норма 0–9 мг/л). Имели место изменения в коагулограмме: повышение уровня фибриногена до 4,82 (норма 1,88–4,13) г/л, значительное повышение уровня D-димера – до 1181 (норма до 230) нг/мл, удлинение протромбинового времени до 17,8 (норма 9,9–13,4) секунд, увеличение МНО до 1,57 (норма 0,75–1,25).

При проведении ПЦР мазка/отделяемого из носоглотки и ротоглотки РНК SARS-CoV-2 не обнаружено. Иммуноферментный анализ (ИФА) крови: IgM к SARS-CoV-2 4,59 (референтные значения 0,00–0,99) COI, IgG к SARS-CoV-2 3,35 (референтные значения 0–10) ед/мл.

По данным УЗИ лимфатических узлов: признаки двустороннего шейного лимфаденита, без признаков абсцедирования.

Таким образом, на основании клинико-лабораторных данных проводился дифференциальный диагноз между БК, ДМВС, ассоциированным с COVID-19, дебютом системного варианта ювенильного идиопатического артрита, инфекционным мононуклеозом, энтеровирусной инфекцией, сепсисом. Ребенку была назначена антибактериальная терапия (цефтриаксон внутривенно), АСК (250 мг 4 раза в сутки, 70 мг/кг/сут внутрь), инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами.

По данным ЭКГ: синусовая тахикардия с ЧСС 157–176 уд/мин., вертикальное положение электрической оси сердца (рис. 6).

По данным ЭхоКГ отмечалось умеренное снижение (60%) фракции выброса ЛЖ (норма больше 65%), морфометрические показатели ЛЖ в норме (конечный диастолический размер 30 мм, конечный систолический размер 21 мм, конечный диастолический объем 36 мл), коронарные артерии не изменены.

УЗИ брюшной полости и почек: гепатоспленомегалия, количественная мезентериальная лимфаденопатия, свободная жидкость в межпетлевых пространствах в умеренном количестве: в правом латеральном канале до 7 мм, в левом латеральном канале до 19 мм. По данным серологического обследования (ИФА) были обнаружены сомнительные титры антител к раннему антигену вируса Эпштейна-Барр.

На 11 день от начала заболевания у девочки сохранялась фебрильная лихорадка, отмечалось усиление сыпи с концентрацией вокруг коленных суставов, ребенок был консультирован ревматологом. В связи с длительной лихорадкой, поражением глаз по типу склерита, наличием хейлита, шейного лимфаденита, эритематозной сыпи (рис. 7), пастозности и эритемы ладоней и стоп ребенку установлен диагноз полной формы БК. Была назначена терапия ИГВВ (2 г/кг, непрерывная инфузия), далтепарин натрия (100 Ед/кг 2 раза в сутки, подкожно с целью профилактики тромбообразования под контролем анти-Ха-активности плазмы), продолжена терапия АСК (70 мг/кг/сут).

На 12 день болезни на фоне введения ИГВВ у ребенка фебрильная лихорадка не купировалась, но появился общий отечный синдром (отечность лица, век), олигоанурия. Введение ИГВВ было приостановлено, но в последующем терапия ИГВВ в курсовой дозе 28 г была проведена в полном объеме). Отмечена отрицательная динамика лабораторно-инструментальных показателей. В клиническом анализе крови лейкоциты 13,9х10⁹/л, нейтрофилез (91%), лимфопения (3%), анемия (эритроциты 3,7х10¹²/л, Hb 87 г/л), тромбоцитопения (100х10⁹/л), СОЭ 27 мм/ч. В биохимическом анализе крови прогрессировали гипопротеинемия (50 г/л), гипоальбуминемия (19 г/л), диспротеинемия – отмечено повышение уровня α1-глобулинов (13,7%, норма 2,6-5%), α2-глобулинов (16,9%, норма 4,9–10,5%), γ-глобулинов 24,8% (норма 9,7–18,9%), значительно возрос уровень СРБ (441 мг/л), зарегистрированы гипертриглицеридемия (2,24 ммоль/л, норма 0,45–1,7 ммоль/л), повышение уровня ферритина (62,7 мкг/л, норма 6–60 мкг/л), тропонина I (83,2 пг/мл, норма до 10 пг/мл), мочевины (8,6 ммоль/л, норма 1,1–4,6 ммоль/л), гипокалиемия (2,6 ммоль/л). Было зарегистрировано почти 90-кратное увеличение уровня ИЛ-6 в крови (572 пг/мл, норма – 0–6,4 пк/мл). По данным ЭхоКГ также отрицательная динамика в виде снижение систолической функции ЛЖ (снижение фракции выброса ЛЖ до 47%), при этом коронарные артерии не изменены. Таким образом, выявленные лабораторно-инструментальные признаки свидетельствовали о развитии дисфункции ЛЖ на фоне течения миокардита при ДМВС.

По данным обзорной рентгенографии органов грудной клетки отмечено увеличение кардиоторакального индекса до 0,57, перибронховаскулярные инфильтративные изменения.

В последующие дни в состоянии ребенка сохранялась отрицательная динамика: не купировалась фебрильная лихорадка (температура тела 38,8 °C), ребенок был вялый, капризный, прогрессировал отечный синдром (генерализованные отеки лица, век, асцит). В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются, наросла одышка, ЧДД 40 в мин. Тоны сердца приглушены, ЧСС 147 в мин. Артериальная гипотензия (артериальное давление 85/60 мм рт. ст.) Анурия в течение 22 часов. Учитывая анурию, генерализованные отеки, выраженную гипоальбуминемию ребенку с целью повышения онкотического давления плазмы крови проведена трансфузия альбумина, назначен фуросемид под контролем кислотно-основного состояния крови, установлен мочевой катетер. В связи с отсутствием мочи на фоне проводимых мероприятий, нарастанием гипокалиемии, отечного синдрома ребенок был переведен в ОРИТ.

При поступлении в ОРИТ состояние ребенка тяжелое, сознание поверхностное (оглушение). Кожные покровы бледные, периферические отеки на лице, кистях, голенях, стопах, симптом белого пятна 4 секунды. Дыхание самостоятельное, жесткое, проводные хрипы. ЧДД 60 в мин. Отмечалась одышка смешанного характера. SpO₂ 97%. Тоны сердца приглушены. ЧСС 143 в мин. Артериальная гипотензия (артериальное давление 75/43 мм рт. ст.) Учитывая артериальную гипотензию ребенку был установлен центральный венозный катетера, начато введение кардиотоников (допамин 8 мкг/кг/мин), произведена смена антибактериальной терапии (цефтриаксона на цефепим). На 13 день болезни отрицательная динамика в виде прогрессирования дыхательной недостаточности, снижения SpO₂ до 93%. Развился парез кишечника. Выявлялся смешанный лактат-ацидоз (рН 7,1, лактат 6 ммоль/л). Учитывая неэффективность проводимых лечебных мероприятий и ИГВВ, после исключения бактериального процесса, была начата пульс-терапия метилпреднизолоном.

По данным КТ органов грудной клетки в обеих плевральных полостях выпот справа толщиной до 10 мм, слева до 4 мм; на фоне выпота и незначительной компрессии нижних отделов легких справа в S10 определяется группа фокусов «матового стекла» с тенденцией к слиянию, слева единичные очаги, представленные паттерном «матового стекла». В клиническом анализе крови лейкоцитоз (24,8×10⁹/л), нейтрофилез (76%), лимфопения (13%), анемия (эритроциты 3,52×10¹²/л, Hb 84 г/л), тромбоцитопения (68×10⁹/л), СОЭ 18 мм/ч. В биохимическом анализе крови гипопротеинемия (49,2 г/л), гипоальбуминемия (22,4 г/л), гипокалиемия (2,8 ммоль/л), нарастание уровня мочевины (12,2 ммоль/л), повышение уровня СРБ (141 мг/л). По данным ЭхоКГ на вазопрессорной поддержке фракция выброса ЛЖ на нижней границе нормы (60%), коронарные артерии интактны. По данным УЗИ почек, надпочечников, забрюшинного пространства признаки увеличения размеров обеих почек, умеренных диффузных изменений в почечных синусах и паренхиме, отечных изменений стенок лоханок, незначительной дилатации лоханок с обеих сторон.

В связи с нестабильной гемодинамикой расширена кардиотоническая поддержка, к терапии подключены адреналин, норадреналин, произведена интубация трахеи, начата заместительная почечная терапия – сеанс постоянной вено- венозной гемодиафильтрации. На 14 день болезни состояние крайне тяжелое, прогрессия полиорганной недостаточности. Была зафиксирована прогрессирующая жизнеугрожающая брадикардия с переходом в асистолию, отсутствием пульса на магистральных сосудах, отсутствием сознания. Реанимационные мероприятия без эффекта, констатирована смерть. Был установлен следующий окончательный клинический диагноз: «Основное заболевание: болезнь Кавасаки, полная форма (фебрильная лихорадка, склерит шейный лимфаденит, эритема ладоней и стоп, сыпь, миокардит); осложнения: острая почечная недостаточность, отек вещества головного мозга, двусторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность III степени, сердечно-сосудистая недостаточность, парез кишечника».

При проведении аутопсии на макроскопическом уровне основные изменения сводились к проявлениям синдрома системного воспалительного ответа небактериальной природы с полиорганной недостаточностью. Основными пострадавшими органами на макроскопическом уровне были определены легкие (имели место признаки острой фазы диффузного альвеолярного повреждения), сердце (признаки миокардита), почки («шоковые» почки). Микроскопическое исследование позволило существенно детализировать проявления патологического процесса в органном смысле.

При микроскопическом исследование в ткани легких была обнаружена картина диффузного интерстициального воспаления (десквамативная интерстициальная пневмония) и тотального диффузного альвеолярного повреждения.

В межальвеолярных перегородках отмечена инфильтрация лимфоцитами, макрофагами и, в меньшей степени, сегментоядерными нейтрофильными лейкоцитами, включая незрелые формы последних – миелоциты и метамиелоциты (рис. 8). Просветы альвеол заполнены слущенным альвеолярным эпителием, многочисленными альвеолярными макрофагами, местами эритроцитами (рис. 9). В значительной части альвеол визуализируются гиалиновые мембраны, являющиеся морфологическим субстратом острого респираторного дистресссиндрома (рис. 10).

Особо следует отметить наличие патологических изменений легочных и других сосудов, проявившихся в виде полиангиита с преимущественным поражением сосудов мелкого и среднего калибра. В среднекалиберных сосудах отмечается воспалительная клеточная инфильтрация их стенок, а в мелких – визуализируется краевое стояние лейкоцитов и деструкция стенки сосудов, соответствующая микроскопическому паттерну лейкоцитокластического васкулита (рис. 11). Гистологически данный вид васкулита характеризуется воспалением мелких сосудов, в которых воспалительный инфильтрат представлен нейтрофилами. После дегрануляции нейтрофилы погибают и, подвергаясь распаду, образуют инфильтрат. Данный процесс получил называние «лейкоцитоклазия». Хотя изолированный лейкоцитокластический ангиит кожи протекает без проявлений системного васкулита и гломерулонефрита, в редких случаях он может затрагивать мелкие сосуды не только кожи, но и других органов [28].

Значительные воспалительные изменения были обнаружены в сердце, преимущественно в миокарде. Они сводились к отеку, выраженной смешанно-клеточной воспалительной инфильтрации, представленной макрофагами, лимфоцитами и гранулоцитами, включая их клетки-предшественники – миелоциты и метамиелоциты. Вследствие выраженного воспаления наблюдается фрагментация и деструкция волокон миокарда (рис. 12). Эндокард инфильтрирован воспалительными клетками лишь фокально (рис. 13). В перикарде отмечается выраженная реактивная пролиферация мезотелия на фоне воспалительного процесса (рис. 14). В сосудах миокарда встречаются воспалительно-некротические изменения, соответствующие деструктивному ангииту, паттерну лейкоцитокластического васкулита (рис. 15). Что касается коронарных артерий, то в них обнаружена лишь очаговая полиморфноклеточная инфильтрация эндотелия без повреждения мышечного слоя сосудов. При этом внутренняя эластическая мембрана коронарных артерий, имея начальные признаки деструкции, была преимущественно сохранна. Признаков аневризматического повреждения не было обнаружено на всем протяжении исследованных правой и левой венечных артерий (рис. 16).

В почках наблюдались значительные воспалительные инфильтраты в интерстиции (интерстициальный нефрит), подобные описанным выше, а также распространенные некрозы извитых канальцев. Воспалительные инфильтраты местами сливаются и формируют обширные поля (рис. 17). В почечных сосудах мелкого и среднего калибра также обнаружены микроскопические признаки лейкоцитокластического васкулита (рис. 18). В лоханке почки обширные воспалительные инфильтраты, эпителий десквамирован (рис. 19).

Отдельно стоит отметить лимфоцитарный инфильтрат, расположенный в ткани надпочечников, – адреналит – крайне редкий патологический процесс. В данном случае описанные выше воспалительные инфильтраты были обнаружены как в мозговом, так и в корковом веществе (рис. 20).

В ткани головного мозга определялись лишь единичные мелкие воспалительные инфильтраты. Самые значительные изменения в ЦНС выявлены в мозговых оболочках и сосудистых сплетениях желудочков. В оболочках головного мозга визуализировалась значительная диффузная инфильтрация макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, плазматическими клетками и гранулоцитами различной степени зрелости (рис. 21). Следует отметить, что непосредственно при аутопсии и макроскопическом исследовании изменения в желудочках трактовались как серозно-гнойный вентрикулит. Однако микроскопическое исследование не выявило инфекционных агентов в зоне инфильтрации. В сосудистых сплетениях желудочков имели место очаги некрозов вследствие тромбоза сосудов и деструктивного ангиита (рис. 22).