КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ

По данным КТ органов грудной клетки в обеих плевральных полостях выпот справа толщиной до 10 мм, слева до 4 мм; на фоне выпота и незначительной компрессии нижних отделов легких справа в S10 определяется группа фокусов «матового стекла» с тенденцией к слиянию, слева единичные очаги, представленные паттерном «матового стекла». В клиническом анализе крови лейкоцитоз (24,8×10⁹/л), нейтрофилез (76%), лимфопения (13%), анемия (эритроциты 3,52×10¹²/л, Hb 84 г/л), тромбоцитопения (68×10⁹/л), СОЭ 18 мм/ч. В биохимическом анализе крови гипопротеинемия (49,2 г/л), гипоальбуминемия (22,4 г/л), гипокалиемия (2,8 ммоль/л), нарастание уровня мочевины (12,2 ммоль/л), повышение уровня СРБ (141 мг/л). По данным ЭхоКГ на вазопрессорной поддержке фракция выброса ЛЖ на нижней границе нормы (60%), коронарные артерии интактны. По данным УЗИ почек, надпочечников, забрюшинного пространства признаки увеличения размеров обеих почек, умеренных диффузных изменений в почечных синусах и паренхиме, отечных изменений стенок лоханок, незначительной дилатации лоханок с обеих сторон.

В связи с нестабильной гемодинамикой расширена кардиотоническая поддержка, к терапии подключены адреналин, норадреналин, произведена интубация трахеи, начата заместительная почечная терапия – сеанс постоянной вено- венозной гемодиафильтрации. На 14 день болезни состояние крайне тяжелое, прогрессия полиорганной недостаточности. Была зафиксирована прогрессирующая жизнеугрожающая брадикардия с переходом в асистолию, отсутствием пульса на магистральных сосудах, отсутствием сознания. Реанимационные мероприятия без эффекта, констатирована смерть. Был установлен следующий окончательный клинический диагноз: «Основное заболевание: болезнь Кавасаки, полная форма (фебрильная лихорадка, склерит шейный лимфаденит, эритема ладоней и стоп, сыпь, миокардит); осложнения: острая почечная недостаточность, отек вещества головного мозга, двусторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность III степени, сердечно-сосудистая недостаточность, парез кишечника».

При проведении аутопсии на макроскопическом уровне основные изменения сводились к проявлениям синдрома системного воспалительного ответа небактериальной природы с полиорганной недостаточностью. Основными пострадавшими органами на макроскопическом уровне были определены легкие (имели место признаки острой фазы диффузного альвеолярного повреждения), сердце (признаки миокардита), почки («шоковые» почки). Микроскопическое исследование позволило существенно детализировать проявления патологического процесса в органном смысле.

При микроскопическом исследование в ткани легких была обнаружена картина диффузного интерстициального воспаления (десквамативная интерстициальная пневмония) и тотального диффузного альвеолярного повреждения.

В межальвеолярных перегородках отмечена инфильтрация лимфоцитами, макрофагами и, в меньшей степени, сегментоядерными нейтрофильными лейкоцитами, включая незрелые формы последних – миелоциты и метамиелоциты (рис. 8). Просветы альвеол заполнены слущенным альвеолярным эпителием, многочисленными альвеолярными макрофагами, местами эритроцитами (рис. 9). В значительной части альвеол визуализируются гиалиновые мембраны, являющиеся морфологическим субстратом острого респираторного дистресссиндрома (рис. 10).

Особо следует отметить наличие патологических изменений легочных и других сосудов, проявившихся в виде полиангиита с преимущественным поражением сосудов мелкого и среднего калибра. В среднекалиберных сосудах отмечается воспалительная клеточная инфильтрация их стенок, а в мелких – визуализируется краевое стояние лейкоцитов и деструкция стенки сосудов, соответствующая микроскопическому паттерну лейкоцитокластического васкулита (рис. 11). Гистологически данный вид васкулита характеризуется воспалением мелких сосудов, в которых воспалительный инфильтрат представлен нейтрофилами. После дегрануляции нейтрофилы погибают и, подвергаясь распаду, образуют инфильтрат. Данный процесс получил называние «лейкоцитоклазия». Хотя изолированный лейкоцитокластический ангиит кожи протекает без проявлений системного васкулита и гломерулонефрита, в редких случаях он может затрагивать мелкие сосуды не только кожи, но и других органов [28].

Значительные воспалительные изменения были обнаружены в сердце, преимущественно в миокарде. Они сводились к отеку, выраженной смешанно-клеточной воспалительной инфильтрации, представленной макрофагами, лимфоцитами и гранулоцитами, включая их клетки-предшественники – миелоциты и метамиелоциты. Вследствие выраженного воспаления наблюдается фрагментация и деструкция волокон миокарда (рис. 12). Эндокард инфильтрирован воспалительными клетками лишь фокально (рис. 13). В перикарде отмечается выраженная реактивная пролиферация мезотелия на фоне воспалительного процесса (рис. 14). В сосудах миокарда встречаются воспалительно-некротические изменения, соответствующие деструктивному ангииту, паттерну лейкоцитокластического васкулита (рис. 15). Что касается коронарных артерий, то в них обнаружена лишь очаговая полиморфноклеточная инфильтрация эндотелия без повреждения мышечного слоя сосудов. При этом внутренняя эластическая мембрана коронарных артерий, имея начальные признаки деструкции, была преимущественно сохранна. Признаков аневризматического повреждения не было обнаружено на всем протяжении исследованных правой и левой венечных артерий (рис. 16).

В почках наблюдались значительные воспалительные инфильтраты в интерстиции (интерстициальный нефрит), подобные описанным выше, а также распространенные некрозы извитых канальцев. Воспалительные инфильтраты местами сливаются и формируют обширные поля (рис. 17). В почечных сосудах мелкого и среднего калибра также обнаружены микроскопические признаки лейкоцитокластического васкулита (рис. 18). В лоханке почки обширные воспалительные инфильтраты, эпителий десквамирован (рис. 19).

Отдельно стоит отметить лимфоцитарный инфильтрат, расположенный в ткани надпочечников, – адреналит – крайне редкий патологический процесс. В данном случае описанные выше воспалительные инфильтраты были обнаружены как в мозговом, так и в корковом веществе (рис. 20).

В ткани головного мозга определялись лишь единичные мелкие воспалительные инфильтраты. Самые значительные изменения в ЦНС выявлены в мозговых оболочках и сосудистых сплетениях желудочков. В оболочках головного мозга визуализировалась значительная диффузная инфильтрация макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, плазматическими клетками и гранулоцитами различной степени зрелости (рис. 21). Следует отметить, что непосредственно при аутопсии и макроскопическом исследовании изменения в желудочках трактовались как серозно-гнойный вентрикулит. Однако микроскопическое исследование не выявило инфекционных агентов в зоне инфильтрации. В сосудистых сплетениях желудочков имели место очаги некрозов вследствие тромбоза сосудов и деструктивного ангиита (рис. 22).

Изменения в лимфатических узлах различных групп оказались стереотипны и сводились к делимфотизации, деплетированию лимфоидной ткани и отеку стромы (рис. 23). В лимфатических узлах различных групп определялись признаки гемофагоцитоза, представленного феноменом аутоцитофагии (рис. 24). Тимус с явлениями акцидентальной инволюции: резко истощен, тельца Гассаля немногочисленные, мелкие, определяется значительный стромальный отек (рис. 25). Селезенка также с признаками значительного количественного уменьшения объема белой пульпы, красная, напротив, значительно расширена (рис. 26).

Костный мозг с повышенной клеточностью за счет резкого «раздражения» миелоидного ростка. Зрелые формы практически отсутствуют, при этом резко увеличено количество переходных незрелых форм (рис. 27). В костном мозге, также, как и в лимфатических узлах, наблюдаются признаки гемофагоцитоза.

Отдельно как проявление крайне выраженного мультисистемного воспалительного синдрома следует отметить наличие очаговых или диффузных инфильтратов жировой параорганной клетчатки различных локализаций. В отдельных фокусах такого воспаления определяются некротические зоны (рис. 28). «Географические» структуры таких воспалительно-некротических очагов позволяют предполагать, что они могли возникнуть на месте предсуществовавших лимфатических узлов, подвергшихся вследствие выраженного мультивоспалительного синдрома резкому обеднению лимфоидной ткани с адипоцитарным замещением.

Также воспалительная инфильтрация имеет место и в других внутренних органах (печень, органы ЖКТ и другие), но выражена в них существенно меньше, чем в вышеописанных анатомических локусах.

На основании результатов аутопсии в сопоставлении с клиническими данными, результатами прижизненных исследований был установлен заключительный патологоанатомический диагноз. «Основное заболевание: болезнь Кавасаки, детский мультисистемный воспалительный синдром: полиангиит мелко- и среднекалиберных сосудов, очаговый коронарит, панкардит, интерстициальная пневмония, интерстициальный нефрит, серозные менингит и вентрикулит, портальный гепатит, адреналит, эзофагит, трахеит, полисерозит, множественные воспалительные инфильтраты жировой клетчатки забрюшинного пространства, грудной и брюшной полостей.

Осложнения основного заболевания: Острый респираторный дистресс-синдром (гиалиновые мембраны). Вторичное иммунодефицитное состояние: истощение лимфоидной ткани лимфатических узлов, акцидентальная инволюция тимуса. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: гепатоспленомегалия. ДВС-синдром: фибриновые тромбы в сосудах микроциркуляторного русла. Некрозы извитых канальцев почек. Полиорганная недостаточность. Отек головного мозга.

Сопутствующее заболевание: перенесенная новая коронавирусная инфекция COVID-19 (по анамнестическим и серологическим данным)».

Таким образом, у девочки с полной формой БК, установленной по клиническим критериям, развился ДМВС, морфологическим выражением которого явились многочисленные воспалительные инфильтраты (преимущественно лимфо- моноцитарно-макрофагальные, в меньшей степени гранулоцитарные) в различных органах. В результате прогрессирования данного синдрома развились тяжелая полиорганная недостаточность и токсический шок, которые и явились непосредственной причиной смерти.

Клиническое наблюдение 3. У одной 14-летней девочки повышенного питания (ИМТ – 23,8 кг/м²) с ДМВС, осложненной шоком, САМ (уровень ИЛ-6 в сыворотке крови составлял 112 пг/мл, норма – 0–6,4 пк/мл), возникло поражение ЦНС, которое было представлено следующими симптомами: нарушение сознание (оценка по шкале комы Глазго 13–14 баллов), диффузная слабость, менингизм, однократно симптоматические генерализованные судороги. Очаговой неврологической симптоматики ни в острый, ни в подострый периоды не выявлялось. В спинномозговой жидкости отмечался лимфоцитарный цитоз (108/3, лимфоциты 77%, повышение уровня белка до 1,2 г/л).

При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга были выявлены картина обеднения сосудистого рисунка дистальных ветвей обеих средних мозговых артерий (указанные изменения были расценены как поражение дистальной части сосудистого русла по типу артериита, типичного для БК), признаки гипоплазии левой задней мозговой артерии; в кортикальных отделах лобных и теменных долей обоих полушарий выявлялись единичные участки размерами 10–15–20 мм измененного магнитно-резонансного сигнала, гиперинтенсивного в режимах FLAIR (режим инверсии-восстановления с редукцией сигнала от свободной жидкости), DWI (диффузионно-взвешенные изображения); аналогичные участки размерами свыше 20 мм выявлялись в обоих полушариях мозжечка. Таким образом, была верифицирована МРТ-картина множественных участков структурных изменений в коре больших полушарий и мозжечке ишемического характера на фоне имеющейся сосудистой патологии. На основании проведенного обследования был установлен диагноз: «серозный менингит, артериит церебральных сосудов».

При контрольном МРТ-исследовании, выполненном через 10 дней, на фоне терапии ГКС отмечался полный регресс изменений в белом веществе головного мозга, сохранялось обеднение сосудистого рисунка, но без ограничения диффузии. С учетом основного диагноза, положительной динамики на МРТ, отсутствия неврологической симптоматики, лабораторных данных, проводимой антикоагулянтной терапии повторная люмбальная пункция не проводилась из-за высокого риска кровотечений. Судороги были расценены как симптоматические (по данным электроэнцефалографии эпилептиформной активности не выявлено), противосудорожная терапия проводилась ситуационно.

В данном клиническом наблюдении пациентки с ДМВС генез неврологической манифестации заболевания и изменений на МРТ головного мозга имеет, по всей вероятности, сложный механизм и может быть связан с такими факторами, как 1) воспалительное поражение сосудистой стенки с последующим изменением церебрального кровотока и развитием ишемии; 2) массивное выделение цитокинов и хемокинов, что может изменить проницаемость гематоэнцефалического барьера (активация каскада воспаления); 3) гипоксическое поражение головного мозга на фоне дыхательных нарушений; 4) развитие ишемии на фоне изменения церебральной гемодинамики при поражении сердца (миокардит) и снижения артериального давления; 5) воздействие вируса.