Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белл) (OMIM 300624) является самой частой причиной умственной отсталости в сочетании с аутизмом, а также второй по частоте причиной умственной отсталости после трисомии 21. Впервые заболевание описано в 1943 году Дж. Мартином и Джулией Белл. Тип наследования – Х-сцепленный доминантный. Частота заболевания у мужчин: 1:2500 -1:4000, у женщин: 1:70001:8000. У этих больных при цитогенетическом исследовании в дистальном участке длинного плеча Х-хромосомы обнаруживаются участки, характеризующиеся повышенной ломкостью в фолатдефицитной среде. Синдром относится к «болезням экспансии» тринуклеотидных повторов и обусловлен увеличением количества повторов ЦГГ в гене FMR1 (Xq27.3). В норме число повторов ЦГГ равно 5-54, число повторов 55-199 характеризуют премутацию, а более 200 повторов – заболевание.
В период младенчества у больных отмечается задержка моторного развития, обусловленная мышечной гипотонией. После первого года жизни выявляется задержка психоречевого развития. В детстве интеллект может быть выше, затем происходит его снижение. Степень умственной отсталости колеблется от легкой до тяжелой, при этом QI составляет от 20 до 70 у мужчин и может достигать 80 у женщин. Особенности поведения представлены синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, аутизмом, депрессией, тревожностью, агрессией и аутоагрессией. Судороги, как правило, манифестируют в возрасте 6-24 месяцев. Для заболевания также характерны гипермобильный синдром, сколиоз, плоскостопие, воронкообразная грудная клетка, пролапс митрального клапана, грыжи. У больных с синдромом Мартина-Белл в постпубертатном периоде выявляется макроорхизм. У некоторых пациентов с фенотипом синдрома Прадера-Вилли развивается ожирение и гиперфагия. Описаны нарушения сна, иногда с обструктивными апноэ, частые отиты, синуситы, снижение зрения. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются рвоты, рефлюкс.
Черепно-лицевые дизморфии включают макроцефалию, диспластичные крупные оттопыренные ушные раковины, длинное узкое лицо, выступающий лоб и подбородок, лицевую асимметрию, высокое небо, неровный зубной ряд, страбизм, нистагм, астигматизм, птоз.
У 25% женщин с премутацией в гене FMR1 развивается овариальная недостаточность. У мужчин и женщин с премутацией в возрасте 50 лет и старше может развиваться Х-ассоциированный синдром тремор/атаксия. В 1993 году был выявлен второй вариант синдрома ломкой Х-хромосомы (FRAXE, ген FMR2) также сопровождающийся умственной отсталостью.
Диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы основана на молекулярно-генетических подходах. Они включают как анализ метилирования в локусах FRAXA и FRAXE, так и исследование длины экспансии тринуклеотидных повторов в соответствующих областях генов (определение числа CGG повторов). Таким образом, наличие у пациента умственной отсталости, особенно в сочетании с аутистическими проявлениями, выявляемая у женщин ранняя дисфункция яичников, появление в семье атипичного тремора и атаксии у мужчин пожилого возраста являются показаниями для обследования на синдром ломкой Х-хромосомы.