В настоящее время описано 4 типа нейрофиброматоза. Наибольшее клиническое значение имеют два основных типа - тип I (классический) и тип II (двусторонний акустический или центральный).
Нейрофиброматоз I типа (НФ –1), известный как болезнь Реклингхаузена или периферический нейрофиброматоз, относится к группе факоматозов (греч. rhakos – пятно). Болезнь впервые описана немецким патологоанатомом Фридрихом фон Реклингхаузеном в 1882 году. НФ –1 представляет собой одно из наиболее частых моногенных заболеваний человека, встречающееся с частотой 1:2500-1:3000, и самое частое - из группы гамартозов. Тип наследования – аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью. Приблизительно половина пораженных является первым случаем заболевания в семье, что обусловлено возникновением новой мутации в гене.
Заболевание обусловлено различными мутациями или крупными делециями в гене NF1, который располагается на длинном плече 17 хромосомы (17q11.2)[. В гене описано более 250 мутаций. Наиболее тяжелую клиническую картину вызывают полные делеции гена. Продукт гена нейрофибромин является опухолевым супрессором, отвечающим за контроль клеточного роста.
НФ–1 - это мультисистемное генетическое заболевание, которое характеризуется кожными, неврологическими и ортопедическими проявлениями. Заболевание имеет четкую возрастную динамику возникновения клинических симптомов. Первым и постоянным симптомом заболевания являются пятна цвета «кофе с молоком» (фр. cafe-au-lait, англ. milk coffee), которые у 2/3 пораженных появляются с рождения. Окраска пятен варьирует от светло-бежевого до тёмно-коричневого цвета. Как правило, пятна имеют ровные, четкие контуры, округлую форму, гладкую поверхность и не выступают над уровнем кожи. Гистологически пятна представлены скоплением в дерме меланобластов и меланоцитов с включениями меланина. Количество пятен постоянно увеличивается с возрастом больного. Гиперпигментные пятна выявляются у 99% детей старше года. У взрослых больных некоторые пятна «кофе с молоком» могут исчезать. У больных с НФ –1 также можно обнаружить единичные депигментные пятна.
Мелкие гиперпигментные пятна, похожие на веснушки, располагающиеся в подмышечных и паховых областях, являются вторым кожным проявлением НФ –1. Они редко присутствуют при рождении, а к 7 годам выявляются у 90% больных. Реже «веснушки» могут быть расположены на шее, лице, диффузно по всему телу.
Основной тип опухолей представлен нейрофибромами. Нейрофибромы являются постоянным и важнейшим диагностическим симптомом НФ –1. Нейрофибромы - это доброкачественные опухоли, образующиеся из оболочек нервов, содержащие в своем составе шванновские клетки, а также фибробласты и клетки периневрия. Эти опухоли представляют собой небольшие и ограниченные новообразования, располагающиеся в коже, подкожной клетчатке, спинномозговых корешках или разрастающиеся далеко по ходу периферических нервов. Опухоли, как правило, безболезненные, медленно развивающиеся и редко проявляют себя клиническими симптомами. Нейрофибромы локализуются на туловище, конечностях, внутренних органах, редко на лице и шее. Подкожные нейрофибромы можно определить только пальпаторно. Подкожные и кожные нейрофибромы редки у маленьких детей и, как правило, возникают к 6 и более годам. По данным литературы у 48% больных они выявляются к 10 годам, а у 84 % - к 20 годам. У взрослых больных количество нейрофибром варьирует от нескольких десятков до нескольких сотен. Быстрый рост нейрофибром наводит на мысль о злокачественной трансформации. В некоторые периоды жизни отмечается ускоренный рост нейрофибром: период полового созревания, беременность (рост старых и появление новых нейрофибром), возраст 50-70 лет. Плексиформные нейрофибромы, развивающиеся на крупных нервах и нервных стволах, описаны более чем у 1/4 пациентов с НФ –1. Они являются большими по размерам, диффузными, локально инвазивными. Плексиформные нейрофибромы могут сопровождаться гиперпигментацией или гипертрихозом на поверхности, вызывать боль, быть ассоциироваными с костными эрозиями.
Гамартомы радужки, известные как узелки Лиша к 10 годам выявляются у 70% больных.
Для больных НФ –1 характерен легкий сколиоз, который может приобретать быстро прогрессирующее течение у детей моложе 10 лет. Костные аномалии могут быть клинически «молчащими» и представлены интрамедуллярным фиброзом, кортикальным истончением, позвоночными дуральными эктазиями. Для больных с НФ –1 в детстве характерен остеопороз, обусловленный повышенным уровнем костной резорбции.
Разработаны клинические критерии нейрофиброматоза. Наличие 2-х из 7 имеющихся критериев позволяет поставить диагноз НФ –1. Многие из этих признаков появляются в позднем детстве или юношестве и не позволят поставить диагноз НФ–1 в первые годы жизни. У 97% пациентов клинический диагноз уже поставлен к 8 годам.
Клинические критерии НФ –1:
- Шесть или более пятен цвета кофе с молоком или гиперпигментных пятен d=5 мм в детском возрасте до пубертата, d=15 мм после пубертатного периода.
- Множественные, похожие на веснушки, пигментные пятна в подмышечной или паховой областях (более 2-х областей).
- Наличие 2-х и более типичных нейрофибром или 1 плексиформной нейрофибромы.
- Глиома зрительного нерва.
- Две или более гамартомы радужки (узелки Лиша), часто выявляемые только при обследовании офтальмологом с помощью щельевой лампы.
- Дисплазия клиновидной кости или типичные аномалии длинных трубчатых костей, такие как псевдоартрозы.
- Наличие родственника I степени родства (т.е. отца, матери, брата, сестры) с нейрофиброматозом I типа.
При НФ–1 частота опухолей ЦНС составляет 5-30%. Опухоли представлены глиомами зрительного нерва (1,5-7,5% появляется в среднем к 5 годам), другими астроцитомами, шванномами, менингиомами, эпиндимомами, невриномами слухового нерва, нейрофибромами. Клиническая картина при опухолях ЦНС будет зависеть от их размеров, месторасположения и вовлечённых в патологический процесс образований. Озлокачествление нейрофибром наступает редко. Для возникновения злокачественной опухоли должна произойти мутация аллельного нормального гена NF1. Чаще всего развивается нейрофибросаркома или нейробластома. Вероятность их возникновения составляет 3—15 %.