Правовые аспекты применения нейротрофической терапии у детей и подростков

• Большинство детей с хронической неврологической патологией получают долговременную медикаментозную, в первую очередь препаратами ноотропного действия
• Все зарегистрированные препараты проходят тщательное тестирование до регистрации, однако далеко не все препараты исследуются у детей
• 70-80% лекарств, применяемых в педиатрии, не проходили клинические исследования у детей
• Большинство клинических исследований, проведенных у детей, не соответствуют требованиям доказательной медицины по правилам GCP (не определена эффективность, безопасность, правильный режим дозирования)
• В пределах одного МНН могут фигурировать разрешенные и неразрешенные в педиатрии торговые наименования
• Отсутствие детских форм у большинства лекарственных средств
• С точки зрения доказательной медицины у детей не подтверждены ни эффективность ни безопасность большинства ноотропов
• В этой связи возникла практика применения препаратов в режиме OFF LABEL (с нарушением аннотации)

Как пример, мы приводим список наиболее популярных препаратов, широко назначаемых неврологами в педиатрической практике в нашей стране, которые, однако, не имеют специального разрешения к применению у детей и используются с нарушением аннотации (возрастных показаний):

• Акатинол мемантин^® (мемантин)
• Кавинтон^® (Винпоцетин)
• Коэнзим-композитум^®
• Мексидол^® (Этилметилгидроксипиридина сукцинат)
• Милдронат^® (Триметилгидразиния пропионат)
• Мильгамма^® (Цианокобаламин, пиридоксин, тиамин)
• Ноопепт^® (Ноопепт)
• Сермион^® (Ницерголин)
• Танакан^® (Гинкго двулопастного листьев экстракт)
• Фенотропил^® (Фенилоксопирролидинилацетамид )
• Цераксон^® (Цитиколин)
• Церебрум-компрозитум^®
• Церетон^® (холина альфосцерат)

Исторически лекарственные средства применялись у детей при отсутствии достаточных данных, подтверждающих их эффективность и безопасность. В то же время, наличие подобных данных было обязательным условием для регистрации и последующего назначения этих же препаратов взрослым. Однако, эффективность лечения одного и того же заболевания и профиль безопасности лекарственного препарата у детей и взрослых могут существенно различаться. Более того, в связи с дефицитом клинических исследований в педиатрии, в пределах одного и того же МНН могут встречаться разрешенные и неразрешенные к применению в детской практике торговые наименования. Например, стугерон^® (циннаризин) разрешен к применению у детей с осторожностью и без возрастных ограничений, а циннаризин^® (циннаризин) ограничен возрастом 12 лет; кавинтон^® (винпоцетин) запрещен к использованию до 18 лет, а винпоцетин^® (винпоцетин) разрешен.

В чем же причины недостаточного количества клинических исследований у детей. На наш взгляд их несколько:

• Отсутствие четкой позиции регуляторных органов и единой процедуры, позволяющей обеспечить проведение клинических исследований у детей
• Правовая ответственность и этика при проведении клинических исследований с участием детей
• Отсутствие стимулов для фармацевтических компаний в связи с относительно небольшой по объему группы детей по сравнению со взрослой популяцией, а также в связи с малым количеством альтернативных препаратов конкурирующих компаний

Для подтверждения всего вышесказанного мы приводим ряд наиболее часто используемых препаратов нейротрофического ряда, разрешенных к применению в нейропедиатрии, которые прошли многочисленные клинические исследования во взрослой неврологической популяции. Однако, до настоящего времени, педиатрические клинические исследования нейротрофических препаратов, соответствующие требованиям доказательной медицины единичны.

Гопантеновая кислота (пантогам)

Пантогам включен в клинические рекомендации по лечению ДЦП, а также в Федеральные стандарты МЗ РФ медицинской помощи при органических, включая симптоматические, и психических расстройствах, в связи с эпилепсией. Основными механизмами действия пантогама являются непосредственное влияние на ГАМК –рецепторы, потенцирование ГАМК-ергического торможения в ЦНС; регуляция нейромедиаторных систем, стимуляция метаболических и биоэнергетических процессов в нервной ткани; снижение уровня холестерина и β-липопротеидов в крови. Преимуществом применения пантогама является наличие фармакологической формы выпуска как в виде таблеток 250 и 500 мг так и 10% сиропа, что позволяет использовать его у детей с первых дней жизни. Спектр клинического применения пантогама у детей включает: 1) когнитивные нарушения, в том числе, задержку психоречевого развития, речевые расстройства, раннюю послеоперационную когнитивную дисфункцию; 2) двигательные нарушения, задержку моторного развития; гиперкинезы (пантогам может применяться в виде длительной монотерапии до 4 месяцев, а также в составе комплексной терапии с тиопридалом), коррекция экстрапирамидных побочных эффектов нейролептической терапии; 3) эпилепсию (в составе комплексной терапии, поскольку пантогам обладает противосудорожным действием, не вызывает снижение порога судорожной готовности); 4) невротические и неврозоподобные расстройства, эмоциональные и поведенческие нарушения; 5) астенический синдром, снижение умственной и физической работоспособности (особенно, на фоне длительной реабилитации); 6) синдром вегетативной дисфункции, в том числе, нарушения сна; 7) болевой синдром (в составе комплексной терапии цервикалгии и цефалгии).

Деанола ацеглумат (Нооклерин)

Одним из эффективных лекарственных препаратов, используемых в комплексной реабилитации, является Нооклерин. Это современный ноотропный препарат комплексного действия, обладающий структурным сходством с ГАМК и глутаминовой кислотой, рекомендованный к применению у детей с 10 лет. Нооклерин, являясь непрямым активатором метаботропных глутаматных рецепторов (3 типа), предшественником холина и ацетилхолина, влияет на обмен нейромедиаторов в ЦНС, обладает нейропротекторной активностью, повышает энергообеспечение мозга и устойчивость к гипоксии, улучшает усвоение глюкозы нейронами, модулирует дезинтоксицирующую функцию печени.

В экспериментальных исследованиях показана высокая эффективность применения нооклерина в качестве корректора гипоксических состояний, нарушений церебральной гемодинамики и метаболизма при ишемических и реперфузионных повреждениях мозга. Выявлено, что нооклерин повышает устойчивость организма к недостатку кислорода при гипоксии, препятствует депрессии биоэлектрической активности мозга в период ишемии и активирует восстановление суммарной мощности и максимальной амплитуды БЭА в период реперфузии, ограничивает развитие фазы реактивной гиперемии и нивелирует фазу гипоперфузии (уменьшая сопротивление сосудов мозга при выраженном снижении АД, что способствует сохранению мозгового кровотока), способствует восстановлению ауторегуляторных реакций сосудов мозга, активирует ферменты антиоксидантной защиты, препятствует накоплению как первичных, так и вторичных продуктов перекисного окисления липидов в церебральной ткани, и развитию оксидантного стресса, нивелирует эффекты холестериновой дислипидемии, способствует регрессу когнитивного дефицита, оказывает антиамнестическое действие. Таким образом, нооклерин является эффективным нейропротектором при ишемии, ввиду способности лимитировать ее основные патогенетические звенья, что определяет широкие перспективы применения данного препарата с целью как профилактики, так и коррекции ишемических и реперфузионных нарушений в головном мозге.

Нооклерин эффективен при лечении астенических состояний различной этиологии, повышает концентрацию внимания, интеллектуальную работоспособность, улучшает процессы обучения, повышает адаптационные возможности организма, улучшает приспособляемость к физическим нагрузкам, процессы акклиматизации, может назначаться в комплексном лечении стресса на фоне перегрузок в школе, при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ с нарушениями внимания).

Антитела к мозгоспецифическому белку S-100 (тенотен детский)

Ноотропный препарат с анксиолитической активностью. Оказывает успокаивающее, противотревожное (анксиолитическое) действие, не вызывая нежелательных гипногенного и миорелаксирующего эффектов. Улучшает переносимость психоэмоциональных нагрузок. Обладает стресс-протекторным, ноотропным, антиамнестическим, противогипоксическим, нейропротекторным, антиастеническим, антидепрессивным действием.

Имеются работы по эффективности тенотена детского в лечении расстройств вегетативной нервной системы, СДВГ, хронической головной боли напряжения, вторичного ночного энуреза у детей, тикозных расстройств.

Обращает на себя внимание исследование эффективности тенотена детского, которое было проведено у 50 детей с СДВГ с использованием плацебо-контроля в режиме двойного ослепления. В качестве методов оценки эффективности терапии применяли: шкалу оценки симптомов СДВГ (ADHDRS-IV) для заполнения исследователем со слов родителей (или законных представителей), шкала оценки тяжести СДВГ (CGI-ADHDSeverity) для заполнения исследователем, шкала оценки симптомов СДВГ Коннерса для заполнения родителями (или другими законными представителями детей).

К моменту окончания терапии (12 недель) уменьшение выраженности симптомов СДВГ было достоверным по сравнению с днем 0 в обеих группах, но если в группе пациентов, получавших препарат, суммарная оценка выраженности симптомов СДВГ снизилась на 36,4%, то в группе плацебо на 21,4% соответственно. В группе пациентов, получивших лечение тенотеном детским, отмечалось достоверное снижение выраженности проявлений нарушений, как внимания, так и гиперактивности/импульсивности. В течение всего периода наблюдения за пациентами отмечалась хорошая переносимость препарата, сопоставимая с плацебо.

Актовегин^®

Антигипоксант, представляет собой гемодериват, который получают посредством диализа и ультрафильтрации (проникают соединения с молекулярной массой менее 5000 дальтон).

Увеличивает утилизацию глюкозы клетками, повышает потребление кислорода, усиливает окислительное фосфорилирование в митохондриях, тем самым, повышая уровень АТФ и нормализуя метаболизм клеток и баланс энергии в тканях.

На сегодняшний день имеется большое количество плацебо-контролируемых исследований, демонстрирующих хорошую эффективность и безопасность препарата во взрослой неврологии.

Однако подобных крупных исследований в детской неврологии нет. Имеется лишь несколько публикаций о применении актовегина^® у детей, однако все данные исследования не соответствуют правилам доказательной медицины. Так, в исследовании Володина Н.Н, Медведева М.И. и соавт.(2009г), проведенном на группе недоношенных детей с последствиями перинатального гипоксически-ишемическго поражения ЦНС при добавлении актовегина^® в состав комплексной нейрореабилитационной терапии, отмечался более оптимистичный прогноз к возрасту 1 года у таких детей в виде меньших показателей спастичности и нормализации мышечного тонуса по сравнению с детьми без включения в курс терапии актовегина^®. В другой публикации Шадрина В.Н., Зыкова В.П. (2010) препарат актовегин^® рекомендован в терапии острого периода ЧМТ легкой и средней степени у детей.

Церебролизин^®

Церебролизин^® содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, которые проникают через ГЭБ и непосредственно поступают к нервным клеткам. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, т.е. обеспечивает метаболическую регуляцию (повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем головном мозге), нейропротекцию ( защищает нейроны от повреждающего действия лактацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает переживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие), функциональную нейромодуляцию (положительное влияние при нарушениях познавательных функций, улучшает концентрацию внимания, процессы запоминания) и нейротрофическую активность (единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста).

У детей применение церебролизина^® описано с семидесятых годов прошлого столетия, как отечественными авторами (Шмидт 1975), так и зарубежными (Englert and Schlich 1977). Наиболее изучен этот препарат при лечении у детей и подростков синдрома дефицита внимания (Бадалян 1993, Заваденко 1999, Сотникова 2002) и на различных этапах лечения черепно-мозговой травмы (Iznak et al 2010, Fei and Yi 1992, Zhou 1993, Wang et al 1998).

При церебральном параличе, возможно вследствие сложности оценки динамики сочетанных когнитивных и двигательных нарушений у пациентов с повреждением развивающегося мозга, исследования применения церебролизина^® пока немногочисленны

О безопасности церебролизина^® в детской неврологической практике могут косвенно свидетельствовать исследования, проведенные у новорожденных и младенцев с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы, проводимые неонатологами в течение последних 35 лет (Quandt and Walter 1975, Quandt and Sommer 1994), продемонстрировавшие отсутствие побочных эффектов на фоне назначения препарата новорожденным от 36 недели гестации, начиная с 4-го дня жизни, в дозе от 1 до 2 мл в сутки, внутримышечно.

В клинических испытаниях препарата Церебролизин, включая клинические рандомизированные испытания в России, было вовлечено 8819 пациентов, было проведено 73 клинических исследования по различным  показаниям, включая ишемический, геморрагический инсульты, деменция, ЧМТ. Эффективность Церебролизина^® в лечении данных патологических состояний была доказана рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями.