6. Антимикробная терапия инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, продуцирующими металло-бета-лактамазы

6.1. Местное применение комбинации бисфосфоната, антисептика и карбапенема и системное введение карбапенема

Для лечения пациентов с гнойной раневой инфекцией (ожоги, остеомиелит, пролежни, трофические язвы и т.д.), вызванной панрезистентной грамотрицательной микрофлорой, продуцирующей МБЛ (P. aeruginosa, A. baumannii, K. pneumoniae, другие энтеробактерии, резистентные к карбапенемам), рекомендуется применять для местной обработки раневой поверхности раствор, состоящий из карбапенема, Пронтосана® и бисфосфоната (этидроновой или клодроновой кислоты), при необходимости, и системное назначение карбапенема (меропенема, имипенема) (См. таблица 4).

Состав раствора для местной обработки ран, инфицированных грамотрицательными карбапенемрезистентными микроорганизмами: 200 мл 0,1% раствора Пронтосана® 300 мл 0,9% физиологического раствора 300 мг клодроновой (или этидроновой) кислоты 500 мг карбапенема (меропенем или имипенем)

Рис. 3. Динамика гематологических, биохимических и микробиологических показателей у пациента К.А., 60 лет при применении нового алгоритма антимикробной терапии ожоговой болезни (в % к максимальному значению нормы, которая принята за 100 %)

Пример: Пациент К.А., 60 лет переведён в клинику 18.02.16 из другого лечебного учреждения с диагнозом: Ожог пламенем S=15%(10%)/II-III ст. головы, туловища, конечностей от 13.02.16 г.

С момента поступления назначена антибактериальная терапия цефтриаксоном по 1г в сутки. 19.02.16 выполнена отсроченная тангенциальная некрэктомия на площади 10% поверхности тела. Учитывая поздние сроки начала хирургического лечения, одномоментная аутодермопластика не выполнялась, раны закрыты двухслойными полиуретановыми покрытиями «Суспур-дерм». При скрининговом исследовании на возбудителей нозокомиальных инфекций выделен A. Baumanii, продуцирующий карбапенемазу. На 6-е сутки от поступления 24.02.16 после удаления раневых покрытий на поверхности ран обнаружено значительное количество нежизнеспособных тканей, что потребовало выполнения этапной некрэктомии. Раны вновь закрыты «Суспурдермом». 27.02.16 развилось острое гнойное воспаление в ранах, потребовавшее удаления полиуретановых покрытий. Взят биоптат раневой поверхности, при высеве получен обильный рост A. baumannii, резистентный ко всем классам антибиотиков. С 29.02.16 смена системной антимикробной терапии на меронем 3 г/сут, для местной обработки ран использовали состав, содержащий Пронтосан® и «Бонефос» (клодроновая кислота). Обработку ран проводили 3 раза в неделю при перевязках. Уже через неделю отмечено значительное уменьшение гнойного отделяемого из ран, рост грануляций. 4.03.2016 выполнена аутодермопластика на площади 10% поверхности тела. Результат пластики на 10-е сутки после операции оценен как отличный (0,95). После проведения реабилитационных мероприятий, на 40-е сутки от поступления, пациент с отличным функциональным и хорошим эстетическим результатом восстановления кожного покрова выписан в удовлетворительном состоянии. Динамика клиниколабораторных показателей представлена на рисунке 3.

Вывод: отчетливо прослеживается положительная динамика гематологических, биохимических и микробиологических показателей по сравнению с таковыми до начала лечения по предложенному алгоритму.

6.2. Системное применение комбинации карбапенема и бисфосфоната

Для лечения пациентов с сепсисом, вызванным панрезистентной грамотрицательной микрофлорой, продуцирующей МБЛ (P. aeruginosa, A. baumannii, K. pneumoniae, другие энтеробактерии, резистентные к карбапенемам), рекомендуется внутривенное введение бисфосфоната (препарата клодроновой кислоты «Бонефос») в дозе 300 мг/сутки, продленная инфузия через инфузомат в течение 24 часов с одновременным внутривенным введением карбапенема (меропенема или имипенема) по 2 г 3 раза/сутки (См. таблица 4).

Пример: Пациентка Г., 79 лет

Диагноз: Абсцесс ягодичной области.

Сопутствующие: Агрессивные гематомы C6, Th3, Th6, Th8, L4, S1. Дегенеративный стеноз позвоночного канала. Компрессионная радикулопатия.

ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь 3 ст.

Сахарный диабет 2 типа. Хронический панкреатит.

Осложнение: Сепсис.

29.02.16г. поступила для оперативного лечения по поводу абсцесса ягодичной области. Проведено вскрытие, санация, дренирование абсцесса ягодичной области. После операции находилась в ОРИТ №2. Из содержимого абсцесса при высеве получен рост S. aureus. В связи с нарастающей лихорадкой проведено исследование крови на стерильность. При высеве крови получен рост S. aureus.

Диагноз: Сепсис, SOFA (9 баллов). Проводилась терапия кубицином (даптомицин). С 04.03.16 г. уровень прокальцитонина более 10. С 13.03.16г. у пациентки отмечается нарастание дыхательной недостаточности в связи с развитием пневмонии, вызванной K. pneumoniae, продуцирующей металло-беталактамазу генотипа NDM. Из крови высевается K. pneumoniae, продуцирующая карбапенемазу NDM.

С 16.03.16г. к антибиотикотерапии меропенемом добавлен «Бонефос» 300мг/сутки, введение через инфузомат 24 часа. Отмечается снижение уровня прокальцитонина до 0,5, лейкоцитоза, креатинина, АСТ, АЛТ, СОЭ (рис. 4). Повторные посевы крови на стерильность - отрицательные, при высеве из нижних дыхательных путей отмечается снижение обсемененности. Лечение комбинацией меропенема с бонефосом проводилось с 16.03. по 25.03.16г.

С 29.03.16г. пациентка переведена в отделение клинической реабилитации. 04.04.16 г. выписана домой с улучшением.

Рис. 4. Динамика клинико-лабораторных показателей пациентки Г., 79 лет при проведении антибактериальной терапии в комбинации с препаратом «Бонефос» (в % к максимальному значению нормы, которая принята за 100 %)

На рис. 5-7 представлена динамика уровня экспрессии СD64 на нейтрофилах у пациентки Г. в различные периоды течения 2-ой волны сепсиса, вызванного K.pneumoniae, продуцирующей металло-бета-лактамазы. Данный показатель может быть применен для диагностики и оценки эффективности проводимой антибиотикотерапии при инфекционных осложнениях, вызванных грамотрицательными бактериями, продуцирующими МБЛ.

Рис. 5. Определение СD64 на нейтрофилах переферической крови пациентки Г. при развитии второй волны сепсиса, вызванного K.pneumoniae, продуцирующей металло-бета-лактамазу генотип NDM

А. Распределение лейкоцитов по экспрессии панлейкоцитарного антигена CD45 и бокового светорассеяния.

Б. Изотипический контроль для оценки неспецифического связывания антиCD64 антител с мембранными структурами на зрелых нейтрофилах.

В. Относительное количество CD64+ нейтрофилов (85,5%, плотность экспрессии 3,3).

Рис. 6. Определение СD64 на нейтрофилах переферической крови пациентки Г. на 3-й день лечения комбинацией меропенема с «Бонефосом» при развитии второй волны сепсиса, вызванного K.pneumoniae, продуцирующей металло-бета-лактамазу генотип NDM

А. Распределение клеток гранулоцитарного ростка по экспрессии линейного антигена CD16 и бокового светорассеяния.

Б. Изотипический контроль для оценки неспецифического связывания антиCD64 антител с мембранными структурами на зрелых нейтрофилах.

В. Относительное количество CD64+ нейтрофилов (64,1%, плотность экспрессии 2,4).

Рис.7. Определение СD64 на нейтрофилах переферической крови пациентки Г. после применения лечения комбинацией меропенема с «Бонефосом» при развитии второй волны сепсиса, вызванного K.pneumoniae, продуцирующей металло-бета-лактамазу генотип NDM

А. Распределение клеток гранулоцитарного ростка по экспрессии линейного антигена CD16 и бокового светорассеяния.

Б. Изотипический контроль для оценки неспецифического связывания антиCD64 антител с мембранными структурами на зрелых нейтрофилах.

В. Относительное количество CD64+ нейтрофилов (40,4%, плотность экспрессии 1,5).

Вывод: успех проведенной терапии во многом связан с ранним применением предложенной антимикробной композиции - сразу после выявления этиологического фактора – Klebsiella pneumoniae, продуцирующей металло-беталактамазу NDM, что подтверждается клинико-лабораторными исследованиями.

Для оценки эффективности системной и местной антибактериальной терапии по разработанной нами схеме целесообразно проводить контроль с использованием объективных показателей клинической лабораторной диагностики: гематологических, биохимических, иммунологических и микробиологических показателей – определение количества лейкоцитов, СОЭ, АСТ, АЛТ, креатинина, прямого билирубина, прокальцитонина, лактата, уровень экспрессии CD64 на нейтрофилах, обсемененности очагов инфекции (посев раневого отделяемого, отделяемого нижних дыхательных путей, мочи), а также наличие бактериемии не ранее чем через 48 часов и не позднее 72 часов от начала лечения.