Препараты, использующиеся для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта

Активация препарата пропорциональна величине рН: рабепразол > омепразол = лансопразол > пантопразол. При рН, равной 5,0, пантопразол, по сравнению с другими ингибиторами протонного насоса, наиболее химически стабилен и слабее всего активируется.

Ингибиторы протонного насоса существенно различаются по своей биодоступности. Так, биодоступность омепразола несколько снижается при повторном приеме, эзомепразола возрастает, а пантопразола, лансопразола и рабепразола не меняется во времени. Достаточно высокой биодоступностью характеризуется пантопразол. При этом важно, что прием пищи и антацидов на биодоступность этих препаратов не влияет. Все ингибиторы протонного насоса в крови более чем на 95% связаны с белками плазмы.

Одним из важнейших критериев эффективности ИПП является быстрая активизация основного вещества, быстрое начало действия. Эзомепразол в дозе 20 мг обеспечивает лучшее снижение желудочной секреции в первые 6 часов 1 дня применения по сравнению с рабепразолом в дозе 20 мг, а также обладает более длительным по сравнению с рабепразолом действием в течение суток после прекращения приема препарата (Морозов С.В. с соавт., 2003).

По сравнению с эзомепразолом пантопразол быстрее купирует симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Так, симптомы заболевания, беспокоящие больных в дневное время, проходили в среднем на 3,7 сутки лечения при применении пантопразола и на 5,9 сутки при применении эзомепразола (p = 0,034), а в течение ночи — на 1,7 и 3,5 сутки соответственно (Бельмер С.В., 2009).

Исследование G. Keith с соавт. (2006) на здоровых добровольцах показало, что лансопразол 30 мг подавляет кислотность быстрее, чем рабепразол 20 мг. Среднее внутрижелудочное значение pH и процент времени с pH >4 были достоверно значительно выше в течение первых 5 часов после приема 30 мг лансопразола по сравнению с 20 мг рабепразола. Время достижения максимальной концентрации (t max) после приема 30 мг лансопразола (1,6 ч) было меньше, чем после приема 20 мг рабепразола (4,0 ч) как на 1-й, так и на 5-й день. Эти результаты свидетельствуют о более медленном растворении таблеток рабепразола в желудке по сравнению с быстрым высвобождением покрытых кишечнорастворимой оболочкой микросфер лансопразола. Капсулы Ланзоптола (лансопразола) растворяются еще быстрее оригинальных, за счет усовершенствования фирмой КРКА этого процесса.

Лансопразол обладает более выраженным эффектом, по сравнению с рабепразолом, в течение первых пяти часов после первой и повторной доз. Более быстрое начало действия лансопразола дает ему преимущество перед рабепразолом в начале лечения и при лечении «по требованию» (Keith G. et al., 2006).

Важнейшим требованием к современному ИПП является сведение к минимуму взаимодействия с системой цитохрома Р450. Метаболизм ингибиторов протонного насоса происходит главным образом в печени при участии цитохрома Р450. Ключевыми изоферментами в деактивации ингибиторов протонного насоса являются:

• CYP2C19
• CYP3A4 (Сродство омепразола к CYP3A4 в 10 раз ниже, чем к CYP2C19). Меньшее сродство к CYP2C19 и CYP3A4 по сравнению с другими ИПП, имеет пантопразол. Он трансформируется, в основном, под влиянием сульфотрансферазы - фермента, не относящегося к системе цитохрома Р450.
• CYP2D6 (омепразол является слабым, а лансопразол сильным ингибитором)
• CYP2C9

Данные ферменты обеспечивают процессы гидроксилирования и деалкилирования. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма преимущественно с мочой (на 80%).

Пантопразол составляет исключение, т. к. его метаболизм проходит без участия указанных изоферментов, а путем конъюгации (в первую очередь сульфатирования), что обеспечивает его незначительное влияние на метаболизм других лекарственных препаратов. С этим же, связана постоянная величина его биодоступности после первого применения. Особый путь метаболизма имеет также рабепразол. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ингибиторов протонного насоса. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.

В настоящее время установлено, что эффективность антисекреторного эффекта ИПП в значительной степени обусловлена вариабельностью гена одного из основных ферментов цитохрома P450- CYP2C19. По скорости метаболизма ИПП среди популяции выделяют:

• HoEM - гомозигот, обе аллели гена у которых нормальны – метаболизм ИПП осуществляется быстро (быстрые инактиваторы);
• HetEM - гетерозигот, одна из аллелей гена- мутировала, характеризуются промежуточной скоростью метаболизма ИПП;
• РМ - гомозигот, у которых мутантны обе аллели гена (m1/m1, m2/m2 или m1/m2) – медленные инактиваторы.

Подавляющее большинство россиян по фармакогенетике относятся к типу homEM — «быстрым метаболизаторам» (табл.3).

Таблица 3. Частота генотипа РМ (медленных инактиваторов) CYP2C19 в различных рассовых группах (по P. J.Wedlund, 2000; И.В.Маеву, 2006).

Таблица 4. Интрагастральный рН, AUC (площадь распределения под кривой) на фоне приема омепразола у лиц с различным генотипом CYP2C19 (Furuta et al, 1999)

Эффект омепразола на интрагастральный рН у лиц с различным генотипом CYP2C19 представлен в таблице 4.

Лансопразол (30 мг) у быстрых метаболизаторов характеризуется более высокой концентрацией в сыворотке крови, более быстрым наступлением кислотосупрессивного эффекта, чем 10 мг рабепразола (Yamagishi Н. et al., 2008).

Эффективность лекарственных средств может быть повышена выделением из смеси S- и R-форм препарата S-формы, устойчивой к метаболизму в печени. Так, известной S-формой омепразола является препарат эзомепразол. Представлялось, что он будет более эффективен по сравнению со стандартным омепразолом в отношении кислотоподавления и лишен присущих тому отрицательных свойств. Однако убедительных клинических данных о преимуществе эзомепразола перед другими ИПП в купировании клинических проявлений ГЭРБ и антисекреторном эффекте не получено. Известно, что лансопразол и эзомепразол одинаково эффективны в купировании изжоги с 1-го по 14-й день лечения (Chey W. et al.,2003).

В целом, при длительном приеме большинства ИПП, после их отмены не развивается синдром «рикошета». В тоже время датскими учеными в 2009г. выявлены подобные эффекты у некоторых ИПП. Они провели рандомизиронное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (включающее 60 добровольцев) для изучения вопроса о возможности развития синдрома «рикошета» кислотной гиперсекреции после прекращения 8-недельного курса ИПП. Для большей уверенности в том, что развитие клинических симптомов после отмены ИПП связано с синдрома «рикошета» кислотной гиперсекреции, а не с рецидивом имеющегося заболевания, в качестве участников приглашались практически здоровые добровольцы.

После завершения 8-недельного курса эзомепразола у значительной части прежде бессимптомных практически здоровых добровольцев достоверно чаще отмечалась изжога, отрыжка кислым, симптомы желудочной диспепсии (Reimer C. et al., 2009), что возможно связано с развившейся у них гипергастринемией.

Показано, что применение S-формы пантопразола в дозе 20 мг достоверно более эффективно купирует симптомы и эндоскопические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, по сравнению с обычным рацемическим пантопразолом в дозе 40 мг, что обуславливает перспективность его применения.

В настоящее время установлено, что эрадикация HР не вызывает и не усиливает симптомы ГЭРБ, не приводит к ремиссии и не позволяет предупредить её рецидивы (Malfertheiner P.с соавт., 2007). При этом чрезвычайно важно, что она предотвращает развитие атрофии СОЖ у пациентов длительно применяющих ИПП для лечения ГЭРБ, на фоне НР-ассоциированного гастрита. Так в исследовании E.J. Kuipers с соавт. (1996) установлено, что при наличии хеликобактерной инфекции ежегодный рост развития атрофического гастрита на фоне постоянного приема ингибитора протонной помпы составляет 6,1%.

Таким образом, эрадикационная терапия при длительном лечении ГЭРБ предотвращает развитие атрофического гастрита, который является триггером для каскада последующих возможных пренеопластических изменений СОЖ, на фоне хеликобактериоза (рис. 5).

Рисунок 5. Схематическое изображение желудочного канцерогенеза (Каскад Корреа). Роль НР.