ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ТЕРАПИИ СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

ЭТИОЛОГИЯ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СГХС

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – это наследственное аутосомно-доминантное заболевание, которое ведет к выраженному нарушению метаболизма липопротеидов, обусловленное мутациями генов, регулирующих экспрессию рецепторов ЛНП (LDLR), апобелка В100, профермента PCSK9. СГХС проявляется стойким повышением уровня ХС ЛНП и ранним развитием атеросклероза.

Гетерозиготная форма СГХС характеризуется достаточно высокой распространенностью (1:300–1:500), гомозиготная СГХС встречается редко (1:1000000).

Как правило, у мужчин и женщин с геСГХС и уровнем общего холестерина 8–15 ммоль/л (310–580 мг/дл) ИБС обычно развивается в 3–4 декаде жизни. При этом атеросклероз коронарных артерий при геСГХС обнаруживается у мужчин уже в возрасте 17 лет, у женщин – в 25 лет. Однако в случае ранней диагностики и своевременно начатого лечения геСГХС возможно предотвращение развития атеросклероза и ранней ИБС. При гоСГХС уровень общего ХС колеблется в пределах 12–30 ммоль/л (460–1160 мг/дл), ИБС развивается в молодом возрасте, и без лечения риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и фатальных, крайне высок.

Разработаны диагностические критерии СГХС – Simon Broome Criteria в Англии и Dutch Lipid Clinic Network в Нидерландах, в которых по балльной системе оценивается вероятность заболевания у обследуемого лица, что делает их весьма удобными для применения в клинической практике (табл. 7, 8).

Генетическое тестирование. Генетическое обследование для постановки диагноза СГХС или клинической оценки обычно не требуется, но в сомнительных случаях становится необходимым. Общепринято, что СГХС развивается в случаях мутации трех генов: ЛНП-рецепторов (LDLR), апобелка B100 (APOB) и PCSK9. Кроме того, указывается возможная роль мутации белка модулятора рецепторов ЛНП. Патогенные мутации в одном из этих генов определяются приблизительно у 70% больных с СГХС и у 20% с фенотипически вероятным/ возможным диагнозом СГХС. Принимая во внимание высокую вариабельность мутаций, у многих больных с возможной СГХС не удается подтвердить диагноз при помощи генетического исследования.

Таблица 7. Британские критерии для диагностики геСГХС (Simon Broome Сriteria)

Каскадный скрининг. Оптимальным для выявления больных с СГХС признан подход, основанный на обследовании родственников пациента – каскадный скрининг. СГХС следует заподозрить в случае выраженного повышения уровня ХС ЛНП: у взрослых старше 20 лет > 4,9 ммоль/л (190 мг/дл), у детей и подростков > 4,1 ммоль/л (160 мг/дл). Вероятность СГХС выше у лиц, в семьях которых наблюдались случаи гиперхолестеринемии, а также ранней ИБС (у мужчин моложе 55 лет, у женщин моложе 65 лет).

При выявлении этих признаков целесообразно провести каскадный скрининг по выявлению СГХС у родственников пробанда. Как правило, каскадный скрининг состоит из определения мутации, определения уровня липидов и наличия выявленной мутации у родственников 1-й и 2-й линии родства.

Дети с подозрением на геСГХС должны быть обследованы как можно раньше, предпочтительно в возрасте от 5 до 10 лет. С целью обнаружения СГХС в детском возрасте (у детей, один или два родителя которых страдают СГХС), следует рассмотреть три стратегии: каскадный скрининг, универсальный скрининг (на основании фенотипических изменений) или селективный скрининг (на основания выявления у родственников мутации, которая обнаружена у пробанда).

Следует подчеркнуть, что в настоящее время определение ОХС и его фракций не входит в стандарты обследования детей, хотя необходимость проведения такого анализа очевидна. Более того, в России до настоящего времени отсутствуют стандартизированные по полу и возрасту референсные значения ХС ЛНП.

Таблица 8. Нидерландские критерии для диагностики геСГХС (Dutch Lipid Clinic Network Сriteria)

ЛЕЧЕНИЕ СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

Лечение пациентов с СГХС лучше начинать в специализированных стационарах, имеющих опыт ведения таких больных. В любом случае необходимо определиться с прогнозом, наличием дополнительных факторов риска (курение, ожирение, уровень Лп(а)) и сопутствующих заболеваний: АГ, СД, ХБП. Пациенты с СГХС должны строго следовать всем рекомендациям по немедикаментозной терапии (соблюдение диеты, прекращение курения, повышение уровня физической активности (при возможности), контроль веса). Однако этих мероприятий недостаточно для снижения уровня холестерина до целевого уровня. Поэтому всем больным назначается медикаментозная терапия: средние и высокие дозы статинов (аторвастатин 40–80 мг/сут, розувастатин 20–40 мг/сут). Если целевого уровня ХС ЛНП не удается достигнуть, следует добавить эзетимиб.

Целевые уровни ХС ЛНП для больных с СГХС составляют 1,4 ммоль/л для лиц с ИБС и другими клиническими проявлениями атеросклероза и 1,8 ммоль/л для лиц без клинических проявлений атеросклероза. Если в силу каких-либо причин эти уровни не могут быть достигнуты, следует стремиться снизить уровень ХС ЛНП на 50% от исходного значения. В настоящее время широкие возможности для эффективной коррекции гиперхолестеринемии у этих больных открылись в связи с появлением препаратов ингибиторов PCSK9.

Медикаментозную терапию, особенно у мужчин, необходимо начинать как можно раньше, с детского возраста. Такой подход ведет к снижению времени экспозиции гиперхолестеринемии. Имеются данные об относительной безопасности долгосрочного применения статинов у детей с геСГХС с 7 лет.

В особых случаях, например у пациентов с гоСГХС, терапию статинами следует начинать в более раннем возрасте. FDA одобрено 6 статинов (розувастатин, аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин) для снижения повышенного уровня ХС ЛНП у детей 10 лет и старше. Как правило, статины в средних дозах (20–40 мг) снижают уровень ХС ЛНП на 23– 40%. Ряд авторов рекомендуют использовать у детей комбинированную гиполипидемическую терапию – статины в сочетании с секвестрантами желчных кислот, а при наличии отягощенного семейного анамнеза и других факторов риска – проводить более интенсивную гиполипидемическую терапию.

Секвестранты желчных кислот (колесевелам, холестирамин, колестипол) снижают уровень ХС ЛНП на 10–20%, но терапия холестирамином и колестиполом связана с побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Терапия колесевеламом переносится лучше, и поэтому может назначаться детям в качестве монотерапии и в комбинации со статинами. Применение эзетимиба у детей не одобрено FDA. На сегодняшний день нет рандомизированных плацебо-контролируемых исследований лечения гоСГХС у детей.

Однако, основываясь на опыте экспертов, у пациентов с гоСГХС следует применять высокие дозы сильнодействующих статинов и при необходимости дополнять медикаментозную терапию экстракорпоральным аферезом ЛНП.

В последние годы в связи с выходом ингибиторов PCSK9 – гиполипидемических препаратов с принципиально новым механизмом действия – появились новые возможности для эффективной терапии пациентов с СГХС. Препарат эволокумаб – первый и единственный зарегистрированный на сегодняшний момент в РФ ингибитор PCSK9 – показан к применению у взрослых пациентов как с гетерозиготной, так и гомозиготной СГХС в качестве дополнения к фоновой терапии статинами (с эзетимибом или без него), а также в качестве монотерапии у пациентов СГХС с непереносимостью эффективных доз статинов. Высокая эффективность эволокумаба в снижении ХС ЛНП у пациентов с геСГХС на сегодняшний день недостижима с помощью стандартной терапии статинами/эзетимибом. При этом профиль безопасности эволокумаба полностью сравним с плацебо.

В отношении еще более сложных в ведении пациентов – с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (гоСГХС) – эволокумаб показан к назначению уже с 12 лет в дозе 420 мг подкожно раз в 2 недели или раз в месяц.

Женщинам с СГХС в качестве метода контрацепции рекомендуется применять оральные контрацептивы, содержащие эстроген в малых дозах. Во время беременности и в период лактации не рекомендуется принимать статины и другие гиполипидемические средства из-за их возможного тератогенного действия. Следует иметь в виду, что в течение физиологически протекающей беременности уровни ХС и ТГ повышаются, что связано с действием эстрогена и прогестерона на метаболизм липопротеидов. Однако это повышение является физиологическим и не сопряжено с риском ССО.

ГоСГХС является заболеванием, которое представляет угрозу для матери и плода. Эксперименты на животных и исследования на людях показали, что высокий уровень материнского холестерина приводит к недостаточности маточно-плацентарного кровообращения, что увеличивает риск таких осложнений для матери и плода, как задержка развития плода, преэклампсия и преждевременные роды.