ОСОБЕННОСТИ ФЕТАЛЬНОГО ПРОГРАММИРОВАНИЯ АТЕРОГЕННЫХ НАРУШЕНИЙ

В многочисленных литературных источниках постоянно, что забота о здоровье и об увеличении продолжительности жизни человека должна начинаться до его зачатия. Для этого необходимо учитывать состояние здоровья его родителей, уделять повышенное внимание превентивной диагностике и профилактике будущих заболеваний, в том числе запрограммированных в период его внутриутробного существования. Нормальное существование плода обеспечивается способностью его организма отвечать адекватной реакцией на действие провоцирующих факторов с целью реализации генетической программы его онтогенетического развития. Особенно это важно в период раннего онтогенеза, когда осуществляется активное формирование регуляторных механизмов на всех иерархических уровнях: клеточном, органном, организменном (Корес G. et al., 2017).

Индивидуальное физическое и физиологическое развитие организма ребенка на протяжении всей жизни определяется во многом состоянием организма матери в период беременности и условиями внутриутробного развития плода, начиная уже с раннего деления бластоцитов, имплантации их в материнский эндометрий. Фетальное программирование расценивается современной наукой как in utero феномен, определяющий дальнейшую восприимчивость организма к заболеваниям, сформированную еще в клеточном внутриутробном периоде (Godfrey KM. et al., 2007).

Одним из первых на связь задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР) с формированием определённых заболеваний в зрелом возрасте, по мнению Е.В. Нагаевой и Т.Ю. Ширяевой (2010), обратил внимание DJ Barker (1986, 1998), который считается автором теории фетального программирования. Благодаря появлению этой теории заметно повысилось внимание учёных к патологии внутриутробного периода жизни человека. Основной составляющей теории фетального программирования является гипотеза «экономного (бережливого) фенотипа».

Недостаточное поступление нутриентов к плоду (пищевой стресс), другие повреждающие факторы пренатального периода вызывают у плода нарушение экспрессии генома, повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем. В связи с этим в его организме включаются механизмы «стратегии выживания», сохранения жизни «любой ценой»: либо путём скорейшего завершения беременности, либо путём замедления роста плода с целью максимальной экономии ресурсов, что является причиной рождения детей недоношенными и/или с ЗВУР. Формирующаяся при этом генетически запрограммированная инсулинорезистентность способствует выживанию плода в условиях голода. У взрослых, родившихся с ЗВУР, инсулинорезистентность и сопровождающая её гипергликемия предрасполагают к развитию ожирения (Barker DJ.,1998; Barker DJ.,2002; Barker DJ.et al,2005).

Задержка внутриутробного развития сопровождается нарушением углеводного и липидного обмена, развитием инсулинорезистентности, гиперкоагуляции, ухудшением синтеза эластина в стенках артерий. Уменьшение длины тела у плода прогностически более неблагоприятно, чем уменьшение массы тела. Это свидетельствует о более выраженных эндокринно-зависимых процессах в эмбриогенезе при задержке роста, что значительно увеличится доля медицинского обеспечения будет проявляться у взрослых более значительным нарушением липидного обмена (Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю., 2010; Белоусова Т.В., Андрюшина И.В., 2015; Коваленко Т.В. и соавт., 2016).

При действии повреждающих факторов на плод основным адаптационным механизмом его организма, по мнению DJ Barker (1986, 1998), является уменьшение скорости деления клеток и/или их объёма в критические стадии. Повреждающие факторы, действующие в I триместре беременности (высокая активность гиперплазии клеток), являются причиной рождения детей с гипопластической формой ЗВУР, а действующие во II и III триместрах (увеличение объёма клеток) – с гипотрофической (Саrlo WA. et al., 2016).

Суть теории фетального программирования заключается в том, что в условиях неблагоприятно протекающей беременности, сопровождающейся развитием плацентарной недостаточности, гипоксии, выраженного дефицита нутриентов, в организме плода возникает напряжение адаптационных механизмов (состояние внутриутробного хронического стресса). Этот «адаптивный ответ» необходим для его выживания. При адаптивном ответе в организме плода происходит «экономное» перераспределение кровотока, а следовательно – нутриентов, в первую очередь глюкозы, в пользу наиболее жизненно важных органов: головного мозга, сердца, надпочечников (Barker DJ, 2005). Одновременно с этим осуществляется перепрограммирование и регуляторных систем плода (вегетативной, эндокринной, иммунной и др.), обеспечивающее развитие стойких структурных и функциональных изменений в его организме, что способствует его выживанию в условиях внутриутробного существования. Фетальное программирование, патогенетически ассоциированное с хроническим стрессом, с помощью изменений в эпигенетическом коде модулирует фенотип плода, что способствует «планированию» заболеваний в краткосрочной и долгосрочной перспективе (Lane RH, 2014, Van Otterdijk SG., 2016). Благодаря эпигенетической изменчивости организм плода способен адаптироваться к неблагоприятным факторам окружающей среды, а благодаря эпигенетическим аберрациям в организме формируется предрасположенность к развитию определённых будущих заболеваний (Morgan HL., 2019).

Физиологическая роль неспецифической хронической стрессовой реакции у плода заключается в основном в энергетическом обеспечении специфических адаптивных компонентов. В развитии хронического стресса мы выделяем энерготропную и трофотропную стадии, а в каждой стадии – фазы напряжённой адаптации, относительной компенсации и декомпенсации (Неудахин Е.В., Морено И.Г., 2016). Энерготропная стадия, фиксируемая у детей, родившихся с ЗВУР, у детей старших возрастов и у взрослых, часто трансформируется в трофотропную стадию, сопровождающуюся развитием ожирения, СД2, заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно часто – артериальной гипертензии. Последняя группа заболеваний, по мнению многих авторов, представляет собой метаболический синдром. По нашему мнению, метаболический синдром – это трофотропная стадия хронического стресса.

Согласно гипотезе программирования плода, у новорожденных со сниженным весом, ассоциированным с плацентарной недостаточностью, очень рано проявляется дисфункция эндотелиальных клеток, что предрасполагает к развитию атеросклероза. Хотя во многих исследованиях сообщалось о ранних изменениях сосудистой функции у детей и подростков с низкой массой тела при рождении, механизмы такого фетального программирования до сих пор активно обсуждаются в литературе.

Экспериментальные исследования показали, что животные с низкой массой тела при рождении пренатально подвергаются действию окислительного стресса и воспаления, сопровождающихся пониженным образованием оксида азота, потерей соответствующей функции эндотелия и нарушением вазодилатации. Артериальная эндотелиальная дисфункция встречается у детей и молодых людей с низким весом при рождении. Потеря соответствующей функции эндотелия с пониженной выработкой или низкой активностью оксида азота, проявляющаяся нарушением вазодилатации, считается основной причиной развития и прогрессирования атеросклероза. Важную роль в поддержании этого процесса играют патологические расстройства: повреждение митохондрий и повышение содержания активных форм кислорода (АФК), оказывающих обоюдоострое действие.

Общепризнанно, что митохондрии могут быть основным источником хронической продукции АФК в патофизиологических условиях. Генерация АФК повреждает липиды, белки и митохондриальную ДНК, что приводит к нарушению регуляции митохондриальной функции. Повышенная продукция АФК связана с дисфункцией эндотелиальных клеток, а также с пролиферацией и апоптозом клеток гладких мышц сосудов. Курение, ожирение, инсулинорезистентный СД2, гиперхолестеринемия, гипергликемия и гипертриглицеридемия – основные традиционные предшественники атеросклероза. Они ассоциированы с митохондриальной дисфункцией (Leduc L. et al., 2010).

Решающую роль в программировании атеросклероза у плода играет плацентарная недостаточность, индуцирующая развитие митохондриальной дисфункции и ассоциированной с ней эндотелиальной модификации (Luo определяются признаки хронического воспаления, активации эндотелиальных клеток (Young J., Stone W.L., 2012), а в материнской плазме, пуповинной крови и плацентарной ткани беременных – увеличение концентрации биомаркеров окислительной и антиоксидантной систем (Biri A. et al., 2007).

При действии неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды на организм беременной женщины в нём возникают адаптивные реакции, инициирующие у плода определённые молекулярно-генетические и метаболические сдвиги, указывающие на состояние хронического стресса. Эта ситуация характеризуется модулированием экспрессии генов под влиянием эпигенетических механизмов: метилирования ДНК, модификации гистонов, действия микроРНК, что сопровождается ремоделированием хроматина. При этом возникают процессы модификации действия факторов транскрипции, изменения метаболических процессов в органах и тканях, модуляции синтеза и секреции гормонов и факторов риска, а также других биологически активных веществ (цит. по Л.Е. Беляевой, 2019). Фетальное программирование, патогенетически ассоциированное с хроническим стрессом, инициирует развитие запланированных заболеваний с помощью изменений в эпигенетическом коде. Повреждающие факторы, действующие на ранних этапах развития организма, особенно в период раннего онтогенеза, играют важную роль в формировании эпигенома, что, в свою очередь, отражается на формировании фенотипа в краткосрочной и долгосрочной перспективе (Lane RH, 2014; Van Otterdijk SG., Michels KB., 2016).

Состояние хронического стресса, возникающее при изменении внутриматочной среды обитания плода и задержке его внутриутробного развития, сопровождается признаками окислительного стресса, повреждением эндотелия, активацией макрофагов, усилением образования пенистых клеток, развитием хронического воспалительного процесса, усилением атерогенных нарушений, что предлагается рассматривать как предварительную стадию атеросклероза (Biri A. et al., 2007; Madamanchi NR., Runge MS., 2007; Tzschoppe AI.et al., 2017; Van de Maele K. et al., 2018; Yao BC., et al., 2019).

При окислительном стрессе в результате повышения содержания активных форм кислорода (АФК) модифицируются липиды, повреждаются белки, нуклеиновые кислоты, митохондриальные ДНК, в результате чего нарушается функция митохондрий, возникает митохондриальная (энергетическая) недостаточность. На этом фоне усиливается дисфункция эндотелия, пролиферация гладкомышечных сосудистых клеток, следствием чего является развитие атеросклероза (Bulteau AC. et al., 2006; Lee JY. et al., 2006).

«Адаптивный ответ» у плода с ЗВУР сопровождается обкрадыванием мышц, костного мозга, органов желудочно-кишечного тракта, лёгких, почек. При этом у плода повышается риск развития анаэробного гликолиза, гипогликемии, гипокальциемии, полицитомии, тромбоцитопении (Неудахин Е.В. и соавт.,2009; Белоусова Т.В., Андрюшина И.В.,2018). По данным Д.В. Печкурова с соавт. (2011), у детей, родившихся с ЗВУР, определяется катаболическая направленность белкового обмена.

Характер отмеченных изменений у таких детей предрасполагает к развитию у них некротического энтероколита, панкреатической недостаточности, бронхолёгочной дисплазии, остеопении, почечной недостаточности, артериальной гипертензии. Последние патологические состояния ассоциированы с уменьшением числа и объёма нефронов. У плода с ЗВУР возникают отчётливые изменения в сердечно-сосудистой системе, в основном в виде эндотелиальной дисфункции, уменьшения толщины сердечной мышцы, дилатации желудочков (Белоусова Т.В., Андрюшина И.В.,2018; Ream M. et al., 2008).

Определённую роль в развитии дисфункции эндотелия играет комплекс цинкосодержащих ферментов (металлопротеиназ). Наличие изменений в их матрице – маркер эндотелиальной дисфункции. Нарушение баланса взаимодействия между матрицей металлопротеиназ и коллагенстимулирующими факторами способствует развитию сосудистых повреждений. Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) обладает коллагенстимулирующей и эндокринной активностью воздействия на различные ткани многочисленных органов.

Эндокринные изменения в организме плода с ЗВУР характеризуются усилением активности катаболических процессов, уменьшением пролиферации клеток внутренних органов, задержкой роста. Кроме того, задержка роста ассоциирована с понижением секреции инсулина, инсулиноподобных факторов (ИФР-1 и ИФР-2), гормона роста. У плодов с ЗВУР изменяется содержание и других гормонов: гормонов щитовидной железы, плацентарных гормонов. Обращает на себя внимание выраженная предрасположенность к развитию инсулинорезистентности (Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю., 2010; Белоусова Т.В., Андрюшина И.В., 2018; Коваленко Т.В. и соавт., 2016; Huang YT. et al., 2018; Napoli C.,2011; Reynolds RM., et al., 2013). Установлено, что при дефиците инсулина формируется гипопластическая форма ЗВУР, а при гипотиреоидизме – гипотрофическая.

Таким образом, перестройка, возникающая у плода, играет ключевую роль в обеспечении механизмов «стратегии выживания». При этом у плода возникают патогенетически оправданные реакции: задержка роста, атрофия тимуса, снижение активности метаболических, иммунологических, коагулостатических реакций, направленных на снижение энергетического обеспечения. Обмен веществ переключается с преимущественно углеводного на преимущественно липидный, что сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции. Отмеченные эндокринные сдвиги, дислипидемия, эндотелиальная дисфункция являются убедительным свидетельством хронического стрессового состояния, признаком развивающихся атерогенных нарушений, что может характеризоваться как «предварительная стадия атеросклероза». (Неудахин Е.В., Морено И.Г., 2016; Napoli C., 2011; Van De Maele K. et al., 2018).