ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Персонализированная доклиническая диагностика атеросклероза у детей возможна только при глубоком знании его патогенеза, при учёте адаптационно-компенсаторных стадий и фаз его развития. Многие годы наиболее признаваемой теорией атеросклероза была холестериновая, предложенная Н.Н. Аничковым и С.С. Холатовым в 1913 году. После опытов на кроликах, которым длительное время добавляли холестерин к обычному их корму, что стало причиной их гибели из-за развития атеросклероза, Н.Н. Аничков (1912) пришел к выводу: «Без холестерина не может быть атеросклероза».

В последние годы во многих литературных источниках оспаривается ведущая (стартовая) роль холестерина и других липидов в патогенезе атеросклероза (Абакумова Ю.В., Ардаматский Н.А., 2001; Медведев Ж.А., 2008; Осипов А.И., 2010; Джанаева Э.Ф. и соавт., 2012; Титов В.Н., 2014; Юрьева Э.А. и соавт., 2014). Выраженные проявления атеросклероза наблюдались как при нормо-, так и при гипохолестеринемии. Причём гипохолестеринемия прогностически менее благоприятна, чем гиперхолестеринемия (Абакумова Ю.В., Ардаматский Н.А., 2001; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011; Рыбакова Г.В., 2011). Показано, что холестерин, поступающий с пищей, и холестерин, накапливающийся в бляшках, – это два совершенно разных холестерина (Медведев Ж.А., 2008). Для развития атеросклероза имеет значение не столько количество поступающего с пищей холестерина, сколько нарушения, возникающие в организме и вызывающие изменения холестеринового обмена (Медведев Ж.А., 2008; Рыбакова Г.В., 2011).

Холестерин – жироподобный полициклический липофильный спирт животного происхождения, содержащийся в клеточных мембранах всех живых организмов. Его нет в клеточных мембранах растительных клеток. Он сыграл важнейшую роль в эволюционном развитии природы от растений к животным. Клетки животных организмов появились благодаря образованию холестерина в клеточных мембранах. Следовательно, своим существованием мы обязаны холестерину. Он обеспечивает прочность клеточных мембран, защищает внутриклеточные структуры от повреждающего воздействия АФК, принимает участие в синтезе биологически активных веществ, в управлении биохимическими процессами. Холестерин необходим для образования стероидных и половых гормонов, инсулина, витамина Д, иммунитета, серотонина, желчных кислот, синапсов головного мозга, для защиты слизистых оболочек. Он оказывает антиоксидантное, антитоксикантное действие, благодаря чему улучшаются шансы организма в борьбе со стрессом.

По мнению ряда авторов (Медведев Ж.А., 2008; Осипов А.И., 2010; Рыбакова Г.В., 2011; Юрьева Э.А. и соавт., 2014), в патогенезе атеросклероза холестерин участвует не как стартовый повреждающий фактор сосудистой стенки, а в первую очередь как цементный раствор, укрепляющий её при повреждении токсическими веществами, ассоциированными с действием окислительного стресса. При декомпенсации адаптационно-компенсаторных механизмов по защите стенок сосудов холестерин начинает использоваться для образования атеросклеротических бляшек, играя роль вторичного участника в развитии различных стадий атеросклероза сосудов. Складывается впечатление, что развитие атеросклеротических бляшек при атеросклерозе – это плата организма за мобилизацию эволюционно сформировавшегося в живой природе активного защитника сосудистой стенки, представляющего собой холестерин. Чем больше в организме проблем, тем больше ему необходим холестерин. Так, при стрессе из холестерина синтезируются гормоны, необходимые для обеспечения адаптационно-компенсаторных реакций организма. Холестерин больше защищает организм, чем повреждает.

Активная роль холестерина особенно важна для растущего детского организма, в первую очередь – для внутриутробного развития плода.

Атеросклероз можно вызвать путём различных гормональных манипуляций у травоядных животных, путём назначения им пищи, обогащённой перекисями липидов (Меерсон Ф.З., 1986). Достаточно быстро он развивается при голодании, низкобелковой и низкокалорийной диете, особенно сопровождающихся физическими и психическими нагрузками (Юрьева Э.А. и соавт., 2014). Эти данные свидетельствуют о том, что атеросклероз – это не столько «холестериновое», сколько эмоционально-стрессовое состояние.

Выраженные проявления атеросклероза определялись у молодых людей, погибших во время войны, у молодых людей, умерших в концлагерях, у жителей регионов, подвергшихся радиационному облучению. У них не было гиперлипидемии, но все они, безусловно, находились в состоянии стресса. Чешским профессором Ф. Блага, вскрывавшим трупы узников концлагеря Дахау, описан «синдром концентрационного лагеря». На фоне чрезвычайного истощения, атрофии внутренних органов, хронической астении, редукции мозговой деятельности, прогрессирующего старения у трупов определялись признаки атеросклероза с выраженной липидной инфильтрацией внутренней оболочки артериальных сосудов со склеротическим обызвествлением и очагами некроза, жировая инфильтрация печени. В такой обстановке атеросклероз детерминирован не жирной пищей, а чрезвычайным хроническим стрессом, при котором организм отчаянно «защищается», цементируя, укрепляя стенки своих сосудов. О связи атеросклероза с хроническим стрессом пишет А.М. Вихерт с соавт. (1974), который его развитие в экономически развитых странах связывает в основном не с характером питания (не с перегрузкой пищевым холестерином), а с возрастанием стрессовых влияний, обусловленных урбанизацией населения.

О стрессовом характере изменений при атеросклерозе свидетельствуют научные данные о динамике метаболических процессов. Так, под влиянием активных форм кислорода (АФК), являющихся маркерами оксидативного стресса, происходит повреждение сосудистого эндотелия с последующим формированием атерогенной бляшки (Давиденкова Е.Ф. и соавт., 1995; формы атерогенных ЛПНП и липопротеина (а), ассоциированные с перекисным окислением, гиперактивацией симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, а также хроническое воспаление в сосудистой стенке (Сергиенко И.В. и др.,2017; Stocker R. et al., 2004; Lee SE. et al., 2013).

В обзорной статье Т. П. Денисовой с соавт. (2018) декларируется, что одним из пусковых механизмов развития атеросклероза может быть гипергликемия, которая сопровождается образованием свободных радикалов, гликозилированием белков и ЛПНП, в результате чего повышается активность атерогенеза. При этом его ключевым патогенетическим звеном признаётся окислительный стресс.

Целью донозологической диагностики является определение риска развития заболеваний путём оценки адаптационных возможностей организма, отражающих его функциональные резервы, меру здоровья, меру защиты от болезней. Для донозологических состояний характерны различные фенотипические стадии адаптации: норма, донозологические состояния, преморбидные состояния, срыв адаптации (Казначеев В.П. и соавт., 1980; Неудахин Е.В., 2001, 2003; Пеньковская Р.М., 2001; Агаджанян Н.А., 2005; Апанасенко Г.Л, 2016). При функциональном напряжении организма его основные функции выходят за пределы нормы (рис. 3).

Рисунок 3. Адаптационно-компенсаторные фазы развития различных патологических процессов в организме (Неудахин Е.В., 2003).

По нашим представлениям (Неудахин Е.В., 2003), сначала возникает фаза напряжённой адаптации (ФНА), для которой характерно одинаковое повышение активности взаимодействующих альтернативных функций (например, функций симпатического и парасимпатического отделов ВНС). ФНА указывает на донозологическое состояние. При сохранении высокой степени напряжения, снижении адаптационных ресурсов альтернативной функции происходит мобилизация резервов, что сопровождается активацией дополнительных систем, например, гормональной при дисфункции ВНС (Неудахин Е.В., 2008). В результате этого возникает фаза относительной компенсации (ФОК), которая свидетельствует о развитии начальных проявлений преморбидного состояния. В тех случаях, когда альтернативное взаимодействие адаптационных механизмов полностью нарушается, возникает фаза декомпенсации (ФД), указывающая на начинающееся развитие болезни.

Важную роль в развитии персонализированной медицины играют лабораторные методы исследования, которые достигли достаточно высокого уровня ещё в период становления доказательной медицины. Современная доказательная медицина базируется в основном на методах функциональной, структурной и метаболической диагностики. При становлении персонализированной медицины повышается значение мультипараметрических исследований, благодаря которым углубляется понимание междисциплинарных отношений. В настоящее время значительно возросло внимание к молекулярно-генетическим методам исследования, к применению медицинских биочипов, к изучению полиморфизмов генов. К звёздным методам исследования персонализированной медицины можно отнести геномные, транскриптомные, протеомные, метаболомные.

Для диагностики метаболических нарушений в настоящее время часто используются биохимический анализ крови, цитохимический анализ лимфоцитов периферической крови, масс-спектрометрия. С помощью цитохимического анализа определяется активность ферментов, характеризующих интенсивность энергообмена. Биохимический анализ крови и особенно масс-спектрометрия помогают получить подробные сведения о состоянии метаболического обмена (Измайлова Т.Д., 2016).

При оценке состояния детей с недостаточной и избыточной массой тела нами (Неудахин Е.В. и соавт., 2001; 2014) установлены однотипные реакции на разных уровнях организма, характер изменения которых отличается фазностью развития. Как у детей с гипотрофией, так и у детей с ожирением при оценке различных параметров организма обнаружены признаки окислительного стресса, дестабилизации клеточных мембран, переключения обмена веществ с преимущественно углеводного на преимущественно липидный, атерогенные нарушения. Эти изменения характерны для хронического стресса, в развитии которого нами выделены энерготропная и трофотропная стадии, а с учётом альтернативного взаимодействия адаптивнозначимых противоположностей – фазы: напряжённой адаптации (ФНА), относительной компенсации (ФОК), декомпенсации (ФД), что позволило предложить классификацию хронического стресса (табл. 1).

Таблица 1. Классификация хронического стресса (Неудахин Е.В., 2008)

Таким образом, атерогенез – универсальная реакция организма, ассоциированная с хроническим стрессом. Основными его патогенетическими звеньями являются: окислительный стресс, дисфункция эндотелия, хронический воспалительный процесс, дислипидемия, клеточная пролиферация, ремоделирование тканей и т.д. Большое количество патогенетических звеньев, участвующих в развитии атеросклероза, подчёркивает мультифакториальную природу этого патофизиологического процесса (Юрьева Э.А., и соавт., 2014; Неудахин Е.В., 2016, 2018). Всё это очень затрудняет выбор методов диагностики, особенно ранних, скрытых, доклинических его стадий. Выявление последних необходимо для разработки мероприятий, направленных на обеспечение высокого уровня здоровья.

Для определения атерогенных нарушений у детей могут быть использованы методы диагностики разных уровней.