ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Целью донозологической диагностики является определение риска развития заболеваний путём оценки адаптационных возможностей организма, отражающих его функциональные резервы, меру здоровья, меру защиты от болезней. Для донозологических состояний характерны различные фенотипические стадии адаптации: норма, донозологические состояния, преморбидные состояния, срыв адаптации (Казначеев В.П. и соавт., 1980; Неудахин Е.В., 2001, 2003; Пеньковская Р.М., 2001; Агаджанян Н.А., 2005; Апанасенко Г.Л, 2016). При функциональном напряжении организма его основные функции выходят за пределы нормы (рис. 3).

Рисунок 3. Адаптационно-компенсаторные фазы развития различных патологических процессов в организме (Неудахин Е.В., 2003).

По нашим представлениям (Неудахин Е.В., 2003), сначала возникает фаза напряжённой адаптации (ФНА), для которой характерно одинаковое повышение активности взаимодействующих альтернативных функций (например, функций симпатического и парасимпатического отделов ВНС). ФНА указывает на донозологическое состояние. При сохранении высокой степени напряжения, снижении адаптационных ресурсов альтернативной функции происходит мобилизация резервов, что сопровождается активацией дополнительных систем, например, гормональной при дисфункции ВНС (Неудахин Е.В., 2008). В результате этого возникает фаза относительной компенсации (ФОК), которая свидетельствует о развитии начальных проявлений преморбидного состояния. В тех случаях, когда альтернативное взаимодействие адаптационных механизмов полностью нарушается, возникает фаза декомпенсации (ФД), указывающая на начинающееся развитие болезни.

Важную роль в развитии персонализированной медицины играют лабораторные методы исследования, которые достигли достаточно высокого уровня ещё в период становления доказательной медицины. Современная доказательная медицина базируется в основном на методах функциональной, структурной и метаболической диагностики. При становлении персонализированной медицины повышается значение мультипараметрических исследований, благодаря которым углубляется понимание междисциплинарных отношений. В настоящее время значительно возросло внимание к молекулярно-генетическим методам исследования, к применению медицинских биочипов, к изучению полиморфизмов генов. К звёздным методам исследования персонализированной медицины можно отнести геномные, транскриптомные, протеомные, метаболомные.

Для диагностики метаболических нарушений в настоящее время часто используются биохимический анализ крови, цитохимический анализ лимфоцитов периферической крови, масс-спектрометрия. С помощью цитохимического анализа определяется активность ферментов, характеризующих интенсивность энергообмена. Биохимический анализ крови и особенно масс-спектрометрия помогают получить подробные сведения о состоянии метаболического обмена (Измайлова Т.Д., 2016).

При оценке состояния детей с недостаточной и избыточной массой тела нами (Неудахин Е.В. и соавт., 2001; 2014) установлены однотипные реакции на разных уровнях организма, характер изменения которых отличается фазностью развития. Как у детей с гипотрофией, так и у детей с ожирением при оценке различных параметров организма обнаружены признаки окислительного стресса, дестабилизации клеточных мембран, переключения обмена веществ с преимущественно углеводного на преимущественно липидный, атерогенные нарушения. Эти изменения характерны для хронического стресса, в развитии которого нами выделены энерготропная и трофотропная стадии, а с учётом альтернативного взаимодействия адаптивнозначимых противоположностей – фазы: напряжённой адаптации (ФНА), относительной компенсации (ФОК), декомпенсации (ФД), что позволило предложить классификацию хронического стресса (табл. 1).

Таблица 1. Классификация хронического стресса (Неудахин Е.В., 2008)

Таким образом, атерогенез – универсальная реакция организма, ассоциированная с хроническим стрессом. Основными его патогенетическими звеньями являются: окислительный стресс, дисфункция эндотелия, хронический воспалительный процесс, дислипидемия, клеточная пролиферация, ремоделирование тканей и т.д. Большое количество патогенетических звеньев, участвующих в развитии атеросклероза, подчёркивает мультифакториальную природу этого патофизиологического процесса (Юрьева Э.А., и соавт., 2014; Неудахин Е.В., 2016, 2018). Всё это очень затрудняет выбор методов диагностики, особенно ранних, скрытых, доклинических его стадий. Выявление последних необходимо для разработки мероприятий, направленных на обеспечение высокого уровня здоровья.

Для определения атерогенных нарушений у детей могут быть использованы методы диагностики разных уровней.

Диагностические уровни:

1. функциональный;
2. структурный;
3. молекулярный;
   • геномный;
   • транскриптомный;
   • протеомный;
   • метаболомный;
   • микробиомный.

Функциональные методы исследования, разрабатываемые в основном в период развития доказательной медицины, не потеряли свою актуальность и в период развития персонализированной медицины. Среди функциональных методов диагностики много неинвазивных. В настоящее время они широко привлекаются для диагностики некоторых ранних (донозологических) атерогенных нарушений, в том числе и у детей.

С помощью неинвазивных методов исследования, наряду с традиционными липидными маркерами, можно обнаружить ранние субклинические изменения сосудов. Широкое использование этих методов у детей позволяет определить признаки преждевременного атеросклероза, оценить риск и эффективность лечения, отдалённые сердечно-сосудистые риски во взрослом возрасте. Многочисленные неинвазивные методы визуализации используются у детей для оценки субклинических сосудистых изменений: определение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (дуплексное сканирование), жёсткости сосудов (скорость распространения волны), эндотелиальной функции (поток-опосредованное расширение) и структурных изменений артерий (КТ и МРТ). Неинвазивные методы, не требующие радиационного облучения, предпочтительнее радиологических. Субклинические атеросклеротические изменения у детей могут проявляться дисфункцией артериальной вазодилатации, изменением эластичности (снижение податливости и растяжимости) и утолщением стенок артерий (Dixon DB. et al., 2020).

Одним из ранних патогенетических звеньев атеросклероза является развитие эндотелиальной дисфункции, ассоциированной, во-первых, с продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, ангиопролиферативных биомаркеров (простациклин, окись азота, факторы фибринолиза, эндотелиальный гиперполяризующий фактор), а во-вторых, с продукцией вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных компонентов (эндотелин, супероксидный анион и др.). Для оценки функции эндотелия используются инструментальные и лабораторные методики. Применение допплеровского ультразвукового метода исследования кровотока плечевой артерии с использованием различных проб (холодовой, манжеточный, с глицерином) позволяет изучать состояние эндотелия.

Путём оценки скорости распространения пульсовой волны определяется жёсткость сосудистой стенки (Парфенов А.С., 2012; Сердюков Д.Ю. и соавт., 2015), а следовательно – эндотелиальная дисфункция (Duprez DA., 2010), ассоциированная с развитием атеросклероза и являющаяся одним из важнейших патогенетических его звеньев. Скорость пульсовой волны (СПВ) – это скорость импульса давления от сердца, циркулирующего через кровеносные сосуды. Время, необходимое для того, чтобы пульсовая волна преодолела заданное расстояние между двумя участками (от каротидного до бедренного) в артериальной системе, измеряется и регистрируется. Морфология кривых, записанных с крупных и периферических сосудов, неодинакова. Более сложную структуру имеет кривая сонной артерии (рис. 4).

Рисунок 4. Морфология сфигмограмм. а – предсистолическая волна, а-б – анакрота, в-г – дикротическая волна, д – инцизура (Илюхин О.В., 2006).

Она начинается с небольшой (по амплитуде) волны «а» (предсистолическая волна), за которой следует крутой подъем (анакрота «а-б»), соответствующий периоду быстрого изгнания крови из левого желудочка в аорту. В дальнейшем кривая резко опускается книзу (дикротическая волна «в-г»). Эта часть кривой отражает период медленного поступления крови в сосудистое русло (под меньшим давлением). В конце этой части кривой, соответствующей окончанию систолы, отчетливо регистрируется выемка (инцизура «д») – конец фазы изгнания. СПВ – это динамическая величина, зависящая от морфологического строения сосуда (эластический или мышечный типы), его диаметра или поперечного сечения просвета, жесткости сосудистой стенки, состояния свертывающей и противосвертывающей систем крови, нарушения липидного и углеводного обменов, возраста, артериального давления, частоты сердечных сокращений и ряда других показателей.

Более быстрая СПВ является индикатором более жесткого артериального сосуда. Факторы риска, связанные с более высокой СПВ, включают ИМТ, АД, ЧСС, дислипидемию (Urbina EM. et al., 2009). Артериальная жесткость связана с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска и метаболическими изменениями, включая ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемию. Стратификация риска с использованием соотношения триглицеридов к холестерину липопротеинов высокой плотности (ТГ/ЛПВП) была протестирована в качестве независимого предиктора жесткости артерий у детей с ожирением. Когорта из 893 испытуемых в возрасте от 10 до 26 лет продемонстрировала более высокое соотношение ТГ/ЛПВП у лиц с наиболее жесткими сосудами (Urbina EM. et al., 2013). У молодых людей с СД 1 типа и плохо контролируемым уровнем гликемии более высокие уровни традиционных факторов сердечно-сосудистого риска были независимо связаны с ускоренным старением артерий (Urbina EM. et al., 2019).

О степени выраженности атерогенных изменений в артериальных стенках можно судить по содержанию в них кальция. Применение мультиспиральной компьютерной томографии позволяет распознавать небольшие депозиты кальция уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса, с появления жировых пятен (Митьковская М.П. и соавт., 2012). Для диагностики кальция в стенках артерий можно использовать электронно-лучевую компьютерную томографию, а также определение лодыжечно-плечевого индекса, отражающего степень кальцинированности и эластичности артерий нижних конечностей (Сердюков В.Ю. и соавт., 2015).