ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Диагностические уровни:

1. функциональный;
2. структурный;
3. молекулярный;
   • геномный;
   • транскриптомный;
   • протеомный;
   • метаболомный;
   • микробиомный.

Функциональные методы исследования, разрабатываемые в основном в период развития доказательной медицины, не потеряли свою актуальность и в период развития персонализированной медицины. Среди функциональных методов диагностики много неинвазивных. В настоящее время они широко привлекаются для диагностики некоторых ранних (донозологических) атерогенных нарушений, в том числе и у детей.

С помощью неинвазивных методов исследования, наряду с традиционными липидными маркерами, можно обнаружить ранние субклинические изменения сосудов. Широкое использование этих методов у детей позволяет определить признаки преждевременного атеросклероза, оценить риск и эффективность лечения, отдалённые сердечно-сосудистые риски во взрослом возрасте. Многочисленные неинвазивные методы визуализации используются у детей для оценки субклинических сосудистых изменений: определение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (дуплексное сканирование), жёсткости сосудов (скорость распространения волны), эндотелиальной функции (поток-опосредованное расширение) и структурных изменений артерий (КТ и МРТ). Неинвазивные методы, не требующие радиационного облучения, предпочтительнее радиологических. Субклинические атеросклеротические изменения у детей могут проявляться дисфункцией артериальной вазодилатации, изменением эластичности (снижение податливости и растяжимости) и утолщением стенок артерий (Dixon DB. et al., 2020).

Одним из ранних патогенетических звеньев атеросклероза является развитие эндотелиальной дисфункции, ассоциированной, во-первых, с продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, ангиопролиферативных биомаркеров (простациклин, окись азота, факторы фибринолиза, эндотелиальный гиперполяризующий фактор), а во-вторых, с продукцией вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных компонентов (эндотелин, супероксидный анион и др.). Для оценки функции эндотелия используются инструментальные и лабораторные методики. Применение допплеровского ультразвукового метода исследования кровотока плечевой артерии с использованием различных проб (холодовой, манжеточный, с глицерином) позволяет изучать состояние эндотелия.

Путём оценки скорости распространения пульсовой волны определяется жёсткость сосудистой стенки (Парфенов А.С., 2012; Сердюков Д.Ю. и соавт., 2015), а следовательно – эндотелиальная дисфункция (Duprez DA., 2010), ассоциированная с развитием атеросклероза и являющаяся одним из важнейших патогенетических его звеньев. Скорость пульсовой волны (СПВ) – это скорость импульса давления от сердца, циркулирующего через кровеносные сосуды. Время, необходимое для того, чтобы пульсовая волна преодолела заданное расстояние между двумя участками (от каротидного до бедренного) в артериальной системе, измеряется и регистрируется. Морфология кривых, записанных с крупных и периферических сосудов, неодинакова. Более сложную структуру имеет кривая сонной артерии (рис. 4).

Рисунок 4. Морфология сфигмограмм. а – предсистолическая волна, а-б – анакрота, в-г – дикротическая волна, д – инцизура (Илюхин О.В., 2006).

Она начинается с небольшой (по амплитуде) волны «а» (предсистолическая волна), за которой следует крутой подъем (анакрота «а-б»), соответствующий периоду быстрого изгнания крови из левого желудочка в аорту. В дальнейшем кривая резко опускается книзу (дикротическая волна «в-г»). Эта часть кривой отражает период медленного поступления крови в сосудистое русло (под меньшим давлением). В конце этой части кривой, соответствующей окончанию систолы, отчетливо регистрируется выемка (инцизура «д») – конец фазы изгнания. СПВ – это динамическая величина, зависящая от морфологического строения сосуда (эластический или мышечный типы), его диаметра или поперечного сечения просвета, жесткости сосудистой стенки, состояния свертывающей и противосвертывающей систем крови, нарушения липидного и углеводного обменов, возраста, артериального давления, частоты сердечных сокращений и ряда других показателей.

Более быстрая СПВ является индикатором более жесткого артериального сосуда. Факторы риска, связанные с более высокой СПВ, включают ИМТ, АД, ЧСС, дислипидемию (Urbina EM. et al., 2009). Артериальная жесткость связана с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска и метаболическими изменениями, включая ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемию. Стратификация риска с использованием соотношения триглицеридов к холестерину липопротеинов высокой плотности (ТГ/ЛПВП) была протестирована в качестве независимого предиктора жесткости артерий у детей с ожирением. Когорта из 893 испытуемых в возрасте от 10 до 26 лет продемонстрировала более высокое соотношение ТГ/ЛПВП у лиц с наиболее жесткими сосудами (Urbina EM. et al., 2013). У молодых людей с СД 1 типа и плохо контролируемым уровнем гликемии более высокие уровни традиционных факторов сердечно-сосудистого риска были независимо связаны с ускоренным старением артерий (Urbina EM. et al., 2019).

О степени выраженности атерогенных изменений в артериальных стенках можно судить по содержанию в них кальция. Применение мультиспиральной компьютерной томографии позволяет распознавать небольшие депозиты кальция уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса, с появления жировых пятен (Митьковская М.П. и соавт., 2012). Для диагностики кальция в стенках артерий можно использовать электронно-лучевую компьютерную томографию, а также определение лодыжечно-плечевого индекса, отражающего степень кальцинированности и эластичности артерий нижних конечностей (Сердюков В.Ю. и соавт., 2015).

С 2008 года в Российской Федерации широко используется диагностический аппаратно-программный комплекс (АПК) «Ангиоскан-01», с помощью которого определяется функция эндотелия. Аппарат регистрирует пульсовые волны объёма с помощью оптических датчиков, установленных на концевую фалангу указательных пальцев обеих рук. Привлекательность этого аппарата, по мнению А.С. Парфенова (2012), заключается в простоте его применения и высокой диагностической точности.

У детей группы риска по развитию атеросклероза целесообразно использовать широко распространённые в настоящее время такие инструментальные методы исследования, как: электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), холтеровское (суточное) мониторирование ЭКГ.

По данным ЭКГ, у 73,6% детей с нарушениями липидного обмена и отягощённой наследственностью по заболеваниям сердечно-сосудистой системы диагностируется синдром ранней реполяризации желудочков (Щербакова М.Ю., 1999). Электрокардиографические признаки безболевой ишемии миокарда (депрессия сегмента ST) могут быть выявлены во время нагрузочных проб. Наиболее часто используется непрерывная ступенчато возрастающая нагрузка на велоэргометре или тредмиле.

Эхокардиография позволяет оценить такие субклинические признаки, как толщина эпикардиального жира, клапанные изменения, стеноз аорты. У детей с повышенной толщиной эпикардиальной жировой ткани больше масса левого желудочка, более высокое артериальное давление и более атерогенные липидные нарушения. Толщина эпикардиального жира может быть визуализирована с помощью стандартных парастернальных плоскостей визуализации длинной и короткой оси правого желудочка. Эпикардиальный жир – это свободное от эха пространство между наружной стенкой миокарда и висцеральным слоем перикарда. Толщина измеряется перпендикулярно свободной стенке правого желудочка в конце систолы.

Эхокардиографические измерения могут служить простым инструментом для оценки сердечно-метаболической стратификации риска. Было обнаружено, что у когорты из 33 молодых пациентов с гомозиготной гиперхолестеринемией (ГоСГХ) у 64% есть субклиническая вальвулопатия митральный клапаны. У большинства пациентов с клапанными изменениями не было кальцификации. Изолированные тематические исследования у гомозиготных людей с СГХ показали сердечную недостаточность и новый систолический шум. С помощью ЭХО-КГ можно выявить надклапанный стеноз аорты из-за эндотелиальной дисфункции (Prajapati R, Agrawal V., риском по развитию атеросклероза в большинстве случаев определяется нарушение диастолической функции левого желудочка.

Метод холтеровского (суточного) мониторирования, обладающий высокой диагностической ценностью, позволяет выявить безболевую ишемию миокарда, количество эпизодов ишемии в течение суток, продолжительность эпизодов ишемии, суточный ритм эпизодов ишемии. Совмещение этого метода с дозированной физической нагрузкой повышает его диагностическую значимость.

Поток-опосредованное расширение или эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) – это метод, используемый для оценки периферической макрососудистой эндотелиальной функции. Эндотелиальная дисфункция характеризуется сложным дисбалансом проатерогенных факторов, таких как вазоконстрикция, изменения тромбоцитов, клеточная дисфункция и воспаление. Эндотелиальные изменения являются ранней обратимой стадией развития атеросклероза. Метод измеряет опосредованное оксидом азота вазодилатирование, вызванное увеличением кровотока после периода ишемии (реактивной гиперемии). Постишемическую реактивную гиперемию вызывают 4-минутным сжатием плеча манжетой тонометра при давлении, на 10 мм рт. ст. превышающим систолическое АД. Измеряют диастолический диаметр плечевой артерии, а также скорость кровотока до и через 60 секунд после ишемии, затем оценивают изменения показателей от базового уровня в процентном соотношении. Более низкие значения прироста диаметра плечевой артерии свидетельствуют о нарушенной эндотелиальной функции. Более низкая реактивность артерии была выявлена у детей с ожирением, семейным анамнезом преждевременной ишемической болезни сердца и СД 1 типа (Nascimento A.M. et al., 2017). В работе С.В. Ивановой (2015) наименьшее относительное расширение плечевой артерии (5,61%) (т.е. наиболее выраженная эндотелиальная дисфункция) отмечалось при стабильной АГ у детей с избыточной массой и ожирением. В исследовании произошло значительное улучшение эндотелиальной дисфункции, вплоть до нормализации значений ЭЗВД у детей с СГХ.

Структурная донозологическая диагностика атеросклероза включает определение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и наличия бляшек в общих сонных артериях. Она осуществляется с помощью ультразвукового исследования датчиком высокого разрешения (7,5 МГц). Если значение толщины КИМ в пределах 0,8–1,3 мм, то необходимо проведение интенсивных профилактически мероприятий (Сердюков Д.Ю. и соавт., 2015). Если толщина КИМ больше 1,3 мм, то это признак наличия атеросклеротической бляшки (АБ). Разные параметры АБ можно оценить с помощью дуплексного сканирования (размер АБ), внутрисосудистого ультразвукового исследования (состав АБ), оптической когерентной томографии (микронадрывы фиброзной покрышки), мультиспиральной компьютерной томографии (размер и структура АБ). При этом наиболее трудной и наиболее актуальной проблемой является дифференцирование стабильных и нестабильных АБ (Бойцов С.А. и соавт., 2012).

Для проведения метода используют 2-мерную (2D) ультрасонографию сонных артерий высокого разрешения с высокочастотным линейным датчиком (от 7 до 12 МГц). Измерения проводятся на дальней стенке общей сонной артерии, которые коррелируют с прямым гистологическим исследованием. Расстояние между передним краем первой эхо-яркой линии (между интимой и просветом сосуда) и передним краем второй эхо-яркой линии (между медиа и адвентицией) определяется как комплекс интима-медиа (рис. 5).

Рисунок 5. Толщина комплекса интима-медиа сонной артерии (Глинкина И.В., 2014).

Увеличение тКИМ – это утолщение субинтимального слоя из-за атерогенного осаждения частиц и воспалительного процесса. Получают 2D-изображения по длинной оси артерии и производят измерения тКИМ в конце диастолы. Воспроизводимость визуализации и измерения дальней стенки сонной артерии была подтверждена в детской популяции. Несколько исследований показали косвенные доказательства раннего развития атеросклероза у детей. Утолщение КИМ было продемонстрировано у детей с семейной гиперхолестеринемией (СГХ), артериальной гипертензией, ожирением, диабетом и метаболическим синдромом (МС) (Kusters DM. et al., использовалось для оценки сердечно-сосудистого риска у детей с заболеваниями высокого риска и хроническими заболеваниями, такими как ювенильный ревматоидный артрит, терминальная стадия заболевания почек и болезнь Кавасаки (Borh AH. et al., 2016; Val ML. et al., 2019.). Данные показали, что раннее лечение статином замедляет прогрессирование атеросклероза у подростков и молодых людей (Rodenburg J. et al., 2007). Исследование CHARON оценило влияние 2-летнего лечения розувастатином на тКИМ у детей с гетерозиготной гиперхолестеринемией (ГеГХС). Результаты исследования показали значительное снижение прогрессирования атеросклероза по оценкам тКИМ у детей с ГеГХС по сравнению с братьями и сестрами, не получавшими терапию (Braamskamp M, 2017).