ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

С 2008 года в Российской Федерации широко используется диагностический аппаратно-программный комплекс (АПК) «Ангиоскан-01», с помощью которого определяется функция эндотелия. Аппарат регистрирует пульсовые волны объёма с помощью оптических датчиков, установленных на концевую фалангу указательных пальцев обеих рук. Привлекательность этого аппарата, по мнению А.С. Парфенова (2012), заключается в простоте его применения и высокой диагностической точности.

У детей группы риска по развитию атеросклероза целесообразно использовать широко распространённые в настоящее время такие инструментальные методы исследования, как: электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), холтеровское (суточное) мониторирование ЭКГ.

По данным ЭКГ, у 73,6% детей с нарушениями липидного обмена и отягощённой наследственностью по заболеваниям сердечно-сосудистой системы диагностируется синдром ранней реполяризации желудочков (Щербакова М.Ю., 1999). Электрокардиографические признаки безболевой ишемии миокарда (депрессия сегмента ST) могут быть выявлены во время нагрузочных проб. Наиболее часто используется непрерывная ступенчато возрастающая нагрузка на велоэргометре или тредмиле.

Эхокардиография позволяет оценить такие субклинические признаки, как толщина эпикардиального жира, клапанные изменения, стеноз аорты. У детей с повышенной толщиной эпикардиальной жировой ткани больше масса левого желудочка, более высокое артериальное давление и более атерогенные липидные нарушения. Толщина эпикардиального жира может быть визуализирована с помощью стандартных парастернальных плоскостей визуализации длинной и короткой оси правого желудочка. Эпикардиальный жир – это свободное от эха пространство между наружной стенкой миокарда и висцеральным слоем перикарда. Толщина измеряется перпендикулярно свободной стенке правого желудочка в конце систолы.

Эхокардиографические измерения могут служить простым инструментом для оценки сердечно-метаболической стратификации риска. Было обнаружено, что у когорты из 33 молодых пациентов с гомозиготной гиперхолестеринемией (ГоСГХ) у 64% есть субклиническая вальвулопатия митральный клапаны. У большинства пациентов с клапанными изменениями не было кальцификации. Изолированные тематические исследования у гомозиготных людей с СГХ показали сердечную недостаточность и новый систолический шум. С помощью ЭХО-КГ можно выявить надклапанный стеноз аорты из-за эндотелиальной дисфункции (Prajapati R, Agrawal V., риском по развитию атеросклероза в большинстве случаев определяется нарушение диастолической функции левого желудочка.

Метод холтеровского (суточного) мониторирования, обладающий высокой диагностической ценностью, позволяет выявить безболевую ишемию миокарда, количество эпизодов ишемии в течение суток, продолжительность эпизодов ишемии, суточный ритм эпизодов ишемии. Совмещение этого метода с дозированной физической нагрузкой повышает его диагностическую значимость.

Поток-опосредованное расширение или эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) – это метод, используемый для оценки периферической макрососудистой эндотелиальной функции. Эндотелиальная дисфункция характеризуется сложным дисбалансом проатерогенных факторов, таких как вазоконстрикция, изменения тромбоцитов, клеточная дисфункция и воспаление. Эндотелиальные изменения являются ранней обратимой стадией развития атеросклероза. Метод измеряет опосредованное оксидом азота вазодилатирование, вызванное увеличением кровотока после периода ишемии (реактивной гиперемии). Постишемическую реактивную гиперемию вызывают 4-минутным сжатием плеча манжетой тонометра при давлении, на 10 мм рт. ст. превышающим систолическое АД. Измеряют диастолический диаметр плечевой артерии, а также скорость кровотока до и через 60 секунд после ишемии, затем оценивают изменения показателей от базового уровня в процентном соотношении. Более низкие значения прироста диаметра плечевой артерии свидетельствуют о нарушенной эндотелиальной функции. Более низкая реактивность артерии была выявлена у детей с ожирением, семейным анамнезом преждевременной ишемической болезни сердца и СД 1 типа (Nascimento A.M. et al., 2017). В работе С.В. Ивановой (2015) наименьшее относительное расширение плечевой артерии (5,61%) (т.е. наиболее выраженная эндотелиальная дисфункция) отмечалось при стабильной АГ у детей с избыточной массой и ожирением. В исследовании произошло значительное улучшение эндотелиальной дисфункции, вплоть до нормализации значений ЭЗВД у детей с СГХ.

Структурная донозологическая диагностика атеросклероза включает определение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и наличия бляшек в общих сонных артериях. Она осуществляется с помощью ультразвукового исследования датчиком высокого разрешения (7,5 МГц). Если значение толщины КИМ в пределах 0,8–1,3 мм, то необходимо проведение интенсивных профилактически мероприятий (Сердюков Д.Ю. и соавт., 2015). Если толщина КИМ больше 1,3 мм, то это признак наличия атеросклеротической бляшки (АБ). Разные параметры АБ можно оценить с помощью дуплексного сканирования (размер АБ), внутрисосудистого ультразвукового исследования (состав АБ), оптической когерентной томографии (микронадрывы фиброзной покрышки), мультиспиральной компьютерной томографии (размер и структура АБ). При этом наиболее трудной и наиболее актуальной проблемой является дифференцирование стабильных и нестабильных АБ (Бойцов С.А. и соавт., 2012).

Для проведения метода используют 2-мерную (2D) ультрасонографию сонных артерий высокого разрешения с высокочастотным линейным датчиком (от 7 до 12 МГц). Измерения проводятся на дальней стенке общей сонной артерии, которые коррелируют с прямым гистологическим исследованием. Расстояние между передним краем первой эхо-яркой линии (между интимой и просветом сосуда) и передним краем второй эхо-яркой линии (между медиа и адвентицией) определяется как комплекс интима-медиа (рис. 5).

Рисунок 5. Толщина комплекса интима-медиа сонной артерии (Глинкина И.В., 2014).

Увеличение тКИМ – это утолщение субинтимального слоя из-за атерогенного осаждения частиц и воспалительного процесса. Получают 2D-изображения по длинной оси артерии и производят измерения тКИМ в конце диастолы. Воспроизводимость визуализации и измерения дальней стенки сонной артерии была подтверждена в детской популяции. Несколько исследований показали косвенные доказательства раннего развития атеросклероза у детей. Утолщение КИМ было продемонстрировано у детей с семейной гиперхолестеринемией (СГХ), артериальной гипертензией, ожирением, диабетом и метаболическим синдромом (МС) (Kusters DM. et al., использовалось для оценки сердечно-сосудистого риска у детей с заболеваниями высокого риска и хроническими заболеваниями, такими как ювенильный ревматоидный артрит, терминальная стадия заболевания почек и болезнь Кавасаки (Borh AH. et al., 2016; Val ML. et al., 2019.). Данные показали, что раннее лечение статином замедляет прогрессирование атеросклероза у подростков и молодых людей (Rodenburg J. et al., 2007). Исследование CHARON оценило влияние 2-летнего лечения розувастатином на тКИМ у детей с гетерозиготной гиперхолестеринемией (ГеГХС). Результаты исследования показали значительное снижение прогрессирования атеросклероза по оценкам тКИМ у детей с ГеГХС по сравнению с братьями и сестрами, не получавшими терапию (Braamskamp M, 2017).

Усовершенствованные методы визуализации.

Магнитно-резонансная томография сердца (МРТ) и компьютерная томография (КТ) являются важными методами для понимания анатомических изменений и характеристики тканей. Клиническое решение об использовании КТ или МРТ у детей является спорным из-за риска радиационного облучения (КТ) и ограничений разрешающей способности каждого метода. Использование КТ или МРТ, как правило, не применяется для оценки субклинических изменений в детской популяции с дислипидемией. МРТ продемонстрировала формирование атеромы брюшной аорты у подростков с тяжелой дислипидемией (Skilton M Barker DJ., R. et al., 2019). Использование МРТ рассматривается в качестве потенциального метода исследования для оценки изменений субклинических изменений стенки брюшной аорты. Обнаружение кальцификации коронарной артерии с помощью КТ используется для оценки наличия и степени кальцифицированной бляшки в коронарных артериях. Оценка кальцификации коронарных артерий (CAC или кальциевый индекс КИ) является полезным прогностическим инструментом и используется в качестве метода оценки классификации риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклероза у взрослых (ASCVD). Использование CAC не рекомендуется в качестве субклинического метода, так как развитие кальцификации, как правило, происходит только в течение четвертого десятилетия жизни. CAC использовался в исследовании детей с СГХ Перфузионная визуализация миокарда, как правило, предназначена для взрослых с прогрессирующими сердечно-сосудистыми рисками и заболеваниями. Использование перфузионного изображения у детей не рекомендуется. Перфузия миокарда полезна детям с синдромом Кавасаки коронарных артерий. Хотя инвазивная коронарная ангиография является «золотым стандартом» для оценки коронарного артериального стеноза, ее следует использовать только для детей с предполагаемым атеросклерозом в случае с ГоСГХ или редкой генетической дислипидемией. Техника ангиографии не является полезным методом для субклинической оценки у детей. Методы визуализации все чаще используются в клинической практике для углубления нашего понимания процесса атеросклероза у детей с дислипидемией и для принятия клинических решений. Исследования являются безопасными, надёжными и воспроизводимыми. Благодаря дальнейшим разработкам и исследованиям визуализация, вероятно, станет стандартным инструментом оценки детей с дислипидемией. В сочетании с семейной историей, традиционными факторами сердечно-сосудистого риска и биомаркерами использование методов визуализации улучшит нашу клиническую осведомленность для улучшения показателей сердечно-сосудистого здоровья у детей.

Особую роль в системе ранних доклинических проявлений атеросклероза в детском возрасте играют метаболические биомаркеры. Во многих литературных источниках пальма первенства отдаётся показателям, характеризующим дислипидемию. Обычно рекомендуется определение холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, апо-А, апо-В, ЛП(а), индекса атерогенности (ИА). О наличии атерогенных нарушений свидетельствует увеличение показателей холестерина, ЛПНП, ТГ, ИА, апо-В, ЛП(а), уменьшение ЛПВП, апо-А1. Кроме того, для атерогенеза у детей характерно нарушение фосфолипидного спектра сыворотки крови: повышение лизофосфатидилхолина, снижение фосфатидилхолина и сфингомиелина (Щербакова М.Ю., 1999). При этом не следует забывать, что атеросклероз может возникнуть при нормальном и даже – при пониженном содержании холестерина. Маркером атерогенеза может быть повышение уровня гомоцистеина, часто связанное с дефицитом фолиевой кислоты, вит. В6, В12.

В связи с тем, что, по мнению большинства авторов, основными патогенетическими звеньями атеросклероза являются окислительный стресс, дисфункция эндотелия, хронический воспалительный процесс, рекомендуется определение таких показателей, как: ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а, оксид азота, фактор роста эндотелиальной системы (ФРЭС), эндотелин-1, С-реактивный белок, фибриноген (Джанаева Э.Ф. и соавт., 2012; Митьковская Н.П. и соавт., 2012).

Заметно повышающееся внимание к атеросклерозу в детском возрасте стимулирует поиск новых диагностических и прогностических его маркеров. Решение этой задачи возможно с помощью использования активно разрабатываемых в последние годы молекулярно-генетических методов исследования.

Для раннего выявления атерогенных нарушений предлагается использовать протеомные технологии, позволяющие распознавать белки, являющиеся маркерами атеросклеротического процесса. В настоящее время применяются методы отпечатков пептидных масс, масс-спектрометрия (МСМ) с использованием жидкостной хроматографии, тандомная МС, 2ДЭ (Жетишева Р.А., 2021). По данным Р.А. Жетишевой (2021), в сыворотке крови больных с атеросклерозом определяются высокие уровни антител к гладкомышечному белку трансгелину (ТАGLN), гликопротеину мембран гладкомышечных клеток-лактадгерину (MFGE) и аполипопротеину А1 (АРОА1), установлена их достоверная корреляция с показателями ЛПВП и моно-СРБ.

В последние годы многие авторы обращают внимание на активное участие микроРНК в развитии разных стадий атеросклероза. МикроРНК (микроРНК) – это небольшие (18–25 нуклеотидов) одноцепочечные некодирующие молекулы РНК, регулирующие экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. В тканях человека обнаружено более 2500 микроРНК. Каждая микроРНК способна регулировать экспрессию более сотни разных генов. В свою очередь, несколько генов могут быть вовлечены в биогенез одной микроРНК. Основным предназначением микроРНК является регуляция синтеза белка путём воздействия на процедуру трансляции, оказывая влияние на считывание информации с мРНК. МикроРНК принимают участие практически во всех процессах жизнедеятельности человека: от оплодотворения до осуществления всех адаптационных реакций организма. Человек существует благодаря микроРНК-34С, которую сперматозоид при оплодотворении вносит в яйцеклетку, где она инициирует дробление зиготы и размножение клеток.