Перспективной мишенью для борьбы с атеросклерозом является ИЛ-38, относящийся также к антивоспалительным цитокинам. Механизм его действия заключается в блокировании ключевого сигнального пути NF-kB и активатора протеина-1 благодаря тому, что он является антагонистом рецепторов ИЛ-36. Повышение уровня экспрессии ИЛ-38 уже показало положительный эффект на мышах линии Аро Е -/-, которым вводились мезенхимальные стволовые клетки с аденовирусным вектором (Di Gregoli K.et al., 2014).
МикроРНК, будучи задействованными в патогенезе атеросклероза, могут также выступать в качестве терапевтических мишеней. МикроРНК-122, одна из первых микроРНК, отмеченных в метаболизме холестерола, была блокирована антисмысловыми нуклеотидами в клетках печени на мышиной модели с эффектом снижения уровня холестерина в крови. Аналогичный эффект был получен на нечеловекообразных приматах. При этом у последних не отмечалось отклонений в значениях биохимических печёночных маркёров (Rayner KJ. et al., 2011).
Системная доставка инкапсулированной в липосомы микроРНК-181b уменьшает активность сигнального пути NF-kB и, как следствие, снижает уровень экспрессии провоспалительных генов. На морфологическом уровне уменьшается количество аккумулированных лейкоцитов в области атеросклеротических бляшек и темп их формирования на мышах линии ApoE-/- (Goedeke L. et al., 2014).
Повышенный уровень экспрессии матриксной металлопротеиназы -14 и пониженный уровень экспрессии микроРНК-24 в области атеросклеротической бляшки ассоциированы с нестабильном фенотипом последней. Ингибирование микроРНК-24 на мышах модели АроЕ-/-приводило к активации процессов апоптоза в макрофагах и повышало протеолитическую активность ММР-14, что способствовало прогрессированию атеросклеротических повреждений и нестабильности бляшек. Это делает локальную гиперэкспрессию микроРНК-24 одной из гипотетических стратегий антиатеросклеротической терапии (Meiler S. et al., 2015).
Другая перспективная терапевтическая мишень – микроРНК-33 –не оправдала предположений об эффективности ее ингибрования при атеросклерозе. МикроРНК-33 участвует в обмене холестерола: она ингибирует ATP-связывающую кассету транспортера ABCA1 и тем самым снижает экспорт холестерола из клетки и, наоборот, повышает его содержание в клетках. При ингибировании микроРНК-33 у нечеловекообразных приматов отмечалось снижение в сыворотке концентрации ЛПНП (Goedeke L. et al., 2014).
Длительное ингибирование микроРНК-33 при помощи антисмысловых олигонуклеотидов приводило, наоборот, к неблагоприятным эффектам: в сыворотке крови повышался уровень триглицеридов и при этом значительно повышался риск развития жировой дистрофии печени ввиду значительного накопления липидов в гепатоцитах (Goedeke L. et al., 2014). Подобные результаты заставили отказаться от использования микроРНК-33 в качестве терапевтической мишени при атеросклерозе.
Ингибирование микроРНК-302а является на сегодня перспективной стратегией генетической терапии атеросклероза по данным, полученным на гомозиготных LDLR дефицитных мышах (LDLR-/-): блокирование действия данной микроРНК введением антагомиров приводило к повышению в сыворотке крови ЛПВП и торможению атерогенных процессов (Meiler S. et al., 2015).
Блокирование молекулы микроРНК-92а также имело антиатерогенный эффект: у LDLR-/- мышей наблюдалось ингибирование эндотелиального воспаления и уменьшение размеров атеросклеротических бляшек с формированием более стабильного фенотипа (Loyer X. et al., 2014).
МикроРНК-145 обладает антиатерогенным эффектом, её гиперэкспрессия при помощи введения лентивирусных носителей, специфичных к гладким мышечным клеткам, приводила также к уменьшению размеров атеросклеротических бляшек у ApoE-/- мышей. (Lovren F. et al., 2012).
Еще одним подходом к профилактике и терапии атерогенных нарушений является применение внеклеточных везикул, в частности экзосом. Экзосомы – это мембранные везикулы размером 100–200 нм, секретируемые практически всеми типами клеток. Экзосомы формируются в клеточной цитоплазме в составе т.н. «мультивезикулярных телец» и высвобождаются во внеклеточное пространство после слияния клеточной мембраны и мембраны мультивезикулярного тельца. Экзосомы содержат нуклеиновые кислоты и протеины. На их поверхности имеется ряд рецепторов и маркеров.
Внеклеточные везикулы продуцируются и выделяются в кровоток при физиологических и патологических состояниях всеми сосудистыми и циркулирующими клетками, проявляя широкий спектр функций в сосудистой сети и тканях-мишенях (Martin-Ventura et al., 2022). Их биологическая активность в клетках-реципиентах проявляется с помощью различных механизмов. Например, они могут участвовать во взаимодействиях рецептор-лиганд, способствуя активации сигнальных путей в клетках-хозяевах, высвобождать свое содержимое в цитоплазму клеток-реципиентов путем слияния с плазматической мембраной или интернализоваться посредством эндоцитоза, фагоцитоза или микропиноцитоза. Наконец, перенося биологически активные молекулы на свою поверхность, они могут напрямую модифицировать белки-мишени или их компоненты. Таким образом, внеклеточные везикулы регулируют сосудистый гомеостаз и участвуют во множестве патологических процессов, включая инициацию и прогрессирование атеросклероза, а также расширение стенки аорты (Méndez-Barbero et al., 2021).
Атерогенные нарушения развиваются за счет связи между различными клетками с использованием экзосом. Экзосомы влияют на функцию гладкомышечных клеток сосудов, эндотелиальных клеток и макрофагов. Они принимают участие в регулировании процесса атеросклероза. Понимание значения этих экзосом и разнообразия веществ, содержащихся в них, дает информацию о прогрессировании атеросклероза и эффективности его лечения (Zhu et al., 2019).
В то время как экзосомы, полученные из различных клеток, могут способствовать развитию атеросклероза, было обнаружено, что экзосомы, полученные из мезинхимальных стволовых клеток, эндотелиальных клеток-предшественников, макрофагов костного мозга и тромбоцитов, замедляют его течение.
Было доказано, что экзосомы, полученные из МСК, обладают терапевтическим эффектом при атеросклерозе. Когда модифицированные о-ЛПНП эозинофилы обрабатывали экзосомами, полученными из мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека, миграция ингибировалась, уровни воспалительных цитокинов снижались и стимулировался апоптоз (Gao H. et al., 2021).