ПГС и ПЭС успешно применяются в клинической практике для выявления причинных мутаций в генах при большом количестве различных моногенных заболеваний. Во многих случаях мутации обнаруживаются в новых генах, участие которых в патогенезе дислипидемий раньше было неизвестно (Boycott KM. et al., 2013). Однако ПГС и ПЭС примерно в 50% случаев выявляют мутации в хорошо известных генах при новом или атипичном течении заболеваний (Boycott KM. et al., 2013). Учитывая многочисленные литературные данные, исследователи в большинстве случаев с целью диагностики моногенных дислипидемий с применением технологии NGS нацеливаются на поиск мутаций в генах ABCG5, APOE, технологии NGS открываются новые гены, ассоциированные с нарушением липидного обмена, как, например, ген STAP1, мутации в котором приводят к аутосомно-доминантной семейной гиперхолестеринемии (Fouchier S.W. et al., 2014).
Генетическое тестирование может подтвердить диагноз моногенной формы гиперхолестеринемии (Don P. Wilson. et al., 2016). В мире много людей с уровнем ЛПНП в «промежуточной зоне», у которых диагноз не определен. В данном случае трудно сказать, что у индивидуума имеется моногенная форма гиперхолестеринемии, так как такое содержание ЛПНП клинически может не проявляться. Особенно это актуально для детей раннего подросткового возраста, у которых уровень ЛПНП 130 мг/дл и у которых имеется мутация в причинном гене. Раннее выявление и лечение таких детей снизит заболеваемость и смертность от данной патологии (Starr B. et al., 2008).
Генетический диагноз в некоторых случаях может помочь предсказать ответ на терапию, особенно при использовании новых методов лечения. Например, ингибиторы PCSK9 малоэффективны у пациентов с мутацией в гене LDLR, которая приводит к полной остановке синтеза соответствующего функционального белкового продукта. Тщательные попытки увеличить количество рецепторов ЛПНП в случае такой мутации не приводят к снижению уровня ЛПНП. Однако у лиц с остаточной функцией рецептора ЛПНП ингибиторы PCSK9 могут быть полезными терапевтическими средствами. Чувствительность генетического тестирования при семейной гиперхолестеринемии (СГ) зависит также от этнической принадлежности. У 15–40% людей с СГ мутации в генах могут быть не идентифицированы современными молекулярными методами. Это все равно не исключает данный диагноз у них. Кроме того, современные методы могут не идентифицировать мутации в промоторном участке гена (3'UTR), ответственного за гиперхолестеринемию.
В последнее время секвенирование экзома стало более доступным. Перед назначением данного исследования с целью выявления мутаций в генах, ответственных за развитие атеросклероза, необходимо убедиться, что интересующие типы мутаций могут быть определены с помощью данной технологии. Независимо от используемого метода молекулярного тестирования необходимо получить консультацию клинического генетика для правильной интерпретации результатов исследования, особенно в случае выявления варианта с неизвестной клинической значимостью (Ned R.M., Sijbrands EJ., 2011).
Развитие генетического тестирования привело к медленному изменению парадигмы в клинической практике. В настоящее время мы вступаем в эру персонализированной медицины, а в конечном итоге – в эру превентивной медицины. В ближайшие годы существующие методы и результаты станут более понятными, а дополнительные тесты, вероятно, станут более доступными, точными и широко используемыми, что может привести к смещению клинического фокуса с фенотипа на генотип (Hamilton L. et al., 2021).
Кроме того, тестирование РНК потенциально имеет те же преимущества, что и ПГС. Поэтому нет необходимости анализировать такой большой объем данных. Тестирование РНК потенциально выявляет любые ошибки, включая интронные варианты, приводящие к неправильному сплайсингу или последовательности транскриптов. Пациенты, у которых СГ вызвана вариантом, затрагивающим ген аполипопротеина В (APOB), могут получить наибольшую пользу от тестирования РНК. В будущем исследование транскрипции и трансляции гена APOB может оказаться полезным для определения этиологии заболевания у пациентов с не идентифицированным в настоящее время вариантом. Однако секвенирование РНК может быть затруднено из-за необходимости тканеспецифического выделения молекулы. В случае тестирования гена APOB для соответствующего секвенирования РНК потребуется ткань печени.
Генотипирование позволяет получить важную информацию о генетическом статусе организма человека, унаследованном от генетических родителей. С помощью генотипирования можно создать генетический паспорт, который отражает уникальные генетические данные каждого человека, предрасположенность к наследственным, мультифакториальным и другим заболеваниям (Баранов В.С., 2009). Очень актуальной для персонализированной медицины является информация о генных сетях, представляющих собой группу функционально взаимосвязанных генов, обеспечивающих формирование фенотипических признаков организма. Информация о генных сетях у пациента с конкретным мультифакториальным заболеванием позволяет разработать комплекс индивидуальных профилактических мероприятий.
В настоящее время многие учёные-генетики убеждены в том, что данные генетического тестирования могут обосновать новые представления о патогенезе многих заболеваний у человека, о способах их передачи от одного поколения к другому, объяснить причины неблагоприятных реакций лекарственных препаратов.
Проблема индивидуальной чувствительности организма к действию лекарственных препаратов заслуживает особого внимания. Решением этой проблемы активно занимается клиническая фармакогенетика, которая изучает роль генетических факторов в формировании указанной чувствительности. Её повышение или снижение может быть связано с нарушением экспрессии генов, контролирующих синтез и активность ферментов биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450, ферменты II фазы биотрансформации) лекарственных средств, транспортёров, осуществляющих всасывание, распределение и выведение их из организма, а также с генами, кодирующими белковые структуры, поддерживающими функциональную активность ферментов, рецепторов ионных каналов. Установленные с помощью фармакогенетических методов исследования закономерности позволяют врачу индивидуально подбирать каждому конкретному пациенту необходимые препараты в оптимальных дозах (Сычёв Д.А., 2011). Фармакологический ответ у пациента ассоциирован с особенностями его генетического аппарата, в первую очередь с полиморфными участками генов, принимающих участие в осуществлении фармакокинетических и фармакодинамических процессов (Сычёв Д.А., 2011; Yan Q., 2010).