3. ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК

3.1.3.2. I линия лекарственной терапии ГЦР

Алгоритм системной лекарственной терапии ГЦР сформирован на основе опубликованных клинических исследований (рис. 5). В качестве предпочтительной I линии системной терапии у пациентов низкого риска кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода / желудка (не было эпизода кровотечения в последние 6 мес., расширение вен пищевода 1–2 степени на эффективной профилактике неселективными бета-блокаторами, > 2 недель после лигирования варикозно расширенных вен пищевода 3 степени), при отсутствии других противопоказаний к антиангиогенной терапии, в общем состоянии по шкале ECOG 0–1 баллов, с функцией печени CТP 5–6 баллов ГЦР рекомендуется комбинация атезолизумаба и бевацизумаба (табл. 3).

При достижении контроля болезни на терапии атезолизумаб + бевацизумаб в течение > 6 месяцев при развитии бевацизумаб-ассоциированных осложнений снижение дозы бевацизумаба, вплоть до его полной отмены не ухудшает отдаленных результатов лечения ГЦР.

Предпочтительным методом выбора терапии I линии также является комбинация тремелимумаба с дурвалумабом, далее — дурвалумаб (режим STRIDE, исследование 3 фазы Himalaya) 1 раз в 4 недели. В это регистрационное исследование не включались пациенты с распространенным тромбозом (тип 3–4, долевые вены и ствол) воротной вены.

В качестве опции двойной иммунотерапии может рекомендована комбинация ниволумаба и ипилимумаба показавшая в рандомизированном клиническом исследовании 3 фазы (CheckMate 9DW) достоверное преимущество над сорафенибом / ленватинибом в 1 линии лечения распространенного ГЦР в частоте объективных ответов, беспрогрессивной и общей выживаемости.

Возможна монотерапия дурвалумабом, как режим, не уступающий по эффективности сорафенибу (Himalaya), но более благоприятным профилем токсичности. При начальных признаках декомпенсации цирроза печени (CTP B, 7–8 баллов, ALBI 2b-3) или при противопоказаниях к ингибиторам протеинкиназ / бевацизумабу возможна терапия ниволумабом или сорафенибом. В отдельных случаях при CTP 7 баллов возможно назначение комбинации атезолизумаба и бевацизумаба или ленватиниба. Начальная доза сорафениба — 800 мг; в случае цирроза CТP В (7–8 баллов) и / или для ослабленных пациентов— 400 мг / сут.

Ленватиниб рекомендован пациентам с функцией печени не хуже CP 7 баллов. Дозовый режим зависит от веса пациента: для больных с массой тела ≥ 60 кг лечение начинается с дозы 12 мг в день, для пациентов с массой < 60 кг — с суточной дозы 8 мг.

Указанные варианты лечения по решению мультидисциплинарного консилиума с участием трансплантолога могут использоваться в качестве терапии понижения стадии (down-staging) или bridge-терапии у потенциальных кандидатов на трансплантацию печени. При эффективном понижении стадии до принятых критериев трансплантации, отсутствии признаков прогрессирования после окончания иммунотерапии трансплантация целесообразна через 2 (3) месяца.

3.1.3.3. II и последующие линии лекарственного лечения ГЦР

II линия терапии ГЦР представлена несколькими опциями (рис. 6, табл. 3): включая комбинированную иммунотерапию; выбор последующего лечения определяется объективным состоянием пациента (не хуже ECOG 2 балла), выраженностью нарушений функции печени (не хуже CTP B, 8 баллов), учитываются ранее проведенное лечение, его эффективность и переносимость:

• после прогрессирования на иммунотерапии — ленватиниб или сорафениб (как II линия), регорафениб или кабозантиниб или рамуцирумаб (при уровне АФП > 400 нг / мл эффективность рамуцирумаба после использования бевацизумаба неизвестна), а также комбинированная иммунотерапия; при быстром объективном прогрессировании (2–3 курса) на иммунотерапии крайне сомнительна польза от ее продолжения;
• после ИПК могут использоваться регорафениб, кабозантиниб, рамуцирумаб или иммунотерапия, предпочтительно комбинированная.

Регорафениб рекомендован больным в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0–1 балл), с компенсированной функцией печени (CP A, при условии переносимости сорафениба в дозе ≥ 400 мг / сут.).

Кабозантиниб назначается в дозе 60 мг внутрь 1 раз в день ежедневно длительно пациентам в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0–1 балл) и при компенсированной функции печени (CТP A). Непереносимость сорафениба не является противопоказанием к назначению кабозантиниба.

Рамуцирумаб назначается пациентам с уровнем АФП ≥ 400 нг / мл при прогрессировании ГЦР или непереносимости терапии сорафенибом. Препарат назначается пациентам в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0–1 балла) и при компенсированной функции печени (CТP A) в дозе 8 мг / кг в / в каждые 2 недели.

В качестве II–III линий лечения прогрессирующего ГЦР или при непереносимости терапии мультикиназными ИПК (сорафенибом / ленватинибом / регорафенибом / кабозантинибом) возможны различные варианты лечения (рис. 6), в приоритете — возможность провести иммунотерапию одним из режимов.

• Атезолизумаб 1200 мг в/в + бевацизумаб 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели длительно^[1] (МКЗ I-B)
• Тремелимумаб 300 мг однократно + дурвалумаб 1500 мг в/в 1 раз в 4 недели длительно (STRIDE) (МКЗ I-А)¹
• Дурвалумаб 1500 мг в/в 1 раз в 4 недели длительно (МКЗ III-С)
• Ниволумаб 3 мг/кг в/в 1 раз в 2 недели или 240 мг в/в 1 раз в 2 недели или 480 мг в/в 1 раз в 4 недели длительно¹ при CТP В7–8
• Сорафениб 400 мг × 2 раз/сут. внутрь длительно¹ (МКЗ I-С)
• Ленватиниб 8/12 мг (при массе тела < 60/≥ 60 кг) 1 раз/сут. внутрь длительно¹ (МКЗ II-B)
• Регорафениб 160 мг/сут. внутрь в 1–21-й день каждые 4 недели (МКЗ I-B)
• Кабозантиниб 60 мг внутрь 1 раз/сут. длительно (МКЗ I-D)
• Рамуцирумаб 8 мг/кг в/в 1 раз в 2 недели длительно (МКЗ I-D)
• Пембролизумаб 200 мг в/в 1 раз в 3 недели длительно (или 400 мг 1 раз в 6 недель) (МКЗ I-D)
• Ниволумаб 1 мг/кг в/в + ипилимумаб 3 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели № 4, далее — ниволумаб 1 мг/кг в/в каждые 2 недели или 480 мг — каждые 4 недели (для I линии системной терапии: МКЗ I-D)