1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

Патогенез миокардита

Современные представления о патогенезе и естественном течении миокардитов базируются, главным образом, на результатах экспериментальных исследований на мышах, зараженных вирусом Коксаки В [22]. В организм человека вирус Коксаки В проникает через желудочно-кишечный тракт или дыхательную систему.

Патогенетический процесс можно концептуально разделить на три фазы: фаза 1 (1-7 дней) проникновение вируса в кардиомиоцит и активация врожденного иммунного ответа, фаза 2 (подострая фаза) - активация адаптивного (приобретенного) иммунного ответа (1-4 недели) и хроническая фаза (от нескольких месяцев до нескольких лет), при которой отсроченный или неэффективный клиренс вируса на фоне хронического воспаления и ремоделирования сердца может привести к развитию ДКМП [5].

В первую фазу болезни (1–7 дней) повреждение миокарда в основном развивается за счет прямого вирусного поражения кардиомиоцитов. Пусковым механизмом развития воспалительного процесса является прикрепление вируса к эндотелиальному рецептору (CAR-рецептор - химерный антигенный рецептор) [23]. Проникнув в кардиомиоциты, вирусы реплицируются, вызывая миоцитолиз и активацию синтеза микроРНК, что в свою очередь приводит к апоптозу и некрозу. Участвующие в этом процессе лимфоциты (CD4+ и CD8+), продукты лимфоцитов, стимулирующие апоптоз (перфорины, сериновые эстеразы), различные цитокины оказывают двоякий эффект: клиренс патогенов и повреждение миокарда. Измененные кардиомиоциты запускают иммунные реакции, приводящие к развитию воспаления в миокарде и формированию воспалительной клеточной инфильтрации. Первая фаза заболевания может завершиться полной элиминацией возбудителя с клиническим выздоровлением в течение 2-4 недель, что наблюдается у большинства детей, или развитием острой СН (кардиогенного шока), фатальных аритмий с возможностью летального исхода. Поскольку экспрессия рецепторов CAR максимально выражена в перинатальном периоде, более частое развитие и тяжелое течение заболевания отмечается у детей раннего возраста.

Вторая фаза представляет собой формирование острой или персистирующей миокардиальной дисфункциивследствие вторичного вирус-опосредованного аутоиммунного повреждения миокарда перекрестно-реагирующими антителами. Иммунологическая недостаточность, в том числе генетически детерминированная особенность противоинфекционного иммунного ответа, становится причиной развития аутоиммунных процессов с выработкой антител к структурам кардиомиоцитов и приобретает ведущую роль в дальнейшем миокардиальном повреждении и прогрессировании дисфункции миокарда на следующих этапах болезни.

У части пациентов вирусный геном не покидает клетку, поддерживая иммунное воспаление. Клинически в таком случае имеет место воспалительная кардиомиопатия (подострый/хронический миокардит). Итогом миокардиального ремоделирования становится развитие 3 фазы - стойкой миокардиальной дисфункции, ведущей к формированию ДКМП. Развивающаяся при этом СН сопровождается гиперпродукцией нейрогормонов и дальнейшим системным и миокардиальным синтезом провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8), поддерживающих ремоделирование и прогрессирующую дисфункцию миокарда.

На фоне анатомо-физиологических особенностей миокарда новорожденных и детей раннего возраста эти процессы являются причиной быстрого дезадаптивного ремоделирования миокарда с развитием сферичности, кардиомегалии с нарушением функции левого желудочка (ЛЖ), быстрой декомпенсации кровообращения, нарушений ритма.

Выделение этих трех фаз на практике не всегда возможно, так как хронологически они могут пересекаться, а первая и вторая фазы могут повториться при уже сформировавшейся дилатации камер и дисфункции миокарда [5, 24, 25].

Имеются данные о роли генетических факторов в предрасположенности к возникновению и вероятности развития тяжелых форм миокардита, особенно у пациентов с отягощенным анамнезом по внезапной сердечной смерти [26].

Генетический анализ пациентов с персистирующей дисфункцией ЛЖ или аритмиями после эпизода острого миокардита показал, что значительная часть из них является носителем патогенного варианта мутации в генах, кодирующих синтез саркомерных или десмосомных белков [27].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Истинную частоту миокардита в педиатрической популяции оценить чрезвычайно сложно из-за большой вариабельности симптомов (от минимальных ЭКГ изменений до кардиогенного шока и внезапной смерти), наличия латентных (бессимптомных) форм, большой частоты спонтанного выздоровления (до 40-57%) и отсутствия единых диагностических протоколов для педиатрической популяции пациентов. Крайне редкое применение на практике «золотого стандарта диагностики» – эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) также затрудняет верификацию диагноза [28-30].

Ежегодная заболеваемость у детей колеблется от 0,26 до 2 случаев на 100 000 детей [31, 32, 33].

Сообщается, что 0,05% всех детских госпитализаций связаны с миокардитом [34].

Заболеваемость миокардитом имеет два возрастных пика: первые несколько лет жизни и подростковый возраст, причем у маленьких детей прогноз хуже [31, 35, 36].

Несмотря на редкую встречаемость, миокардит является одной из частых причин заболеваемости и смертности у детей. Высокий процент пациентов развивает тяжелую сердечную недостаточность, которая требует инотропной поддержки, ИВЛ, механической поддержки кровообращения [33, 35, 36, 37].

Общая смертность в остром периоде течения миокардита достигает 7-15% [33, 36,37].

Анализ результатов посмертных исследований позволил выявить значимую клиническую проблему — прижизненную гиподиагностику миокардитов из-за неспецифических признаков дебюта и часто бессимптомного течения заболевания [32].

Признаки миокардита по данным аутопсии при синдроме внезапной детской смерти – SIDS - suddeninfantdeathsyndrome) были выявлены в 16-20% и стали причиной внезапной смерти у 17% подростков младше 16 лет [33,38,39].

30-летний анализ ВСС у детей и молодых людей показал, что среди умерших от сердечных причин детей 3-13 лет у 11% был диагностирован и подтвержден при аутопсии миокардит [40].

Морфологически подтвержденный миокардит может иметь место при другой кардиальной патологии, в частности, при кардиомиопатиях. Так, результаты исследования Australian Childhood Cardiomyopathy Study (1986–1997 гг.) свидетельствовали, что у 40,2% детей с разными вариантами кардиомиопатии по данным биопсии был также диагностирован миокардит [41].

Летальность при миокардитах зависит от тяжести основного заболевания, преморбидного фона, возраста, пола пациентов. Она резко различается по данным разных авторов и варьирует от 0,03% до 26% [30, 42, 43].

Заболеваемость и смертность от миокардита, по-видимому, выше в популяции лиц, подвергнутых интенсивным физическим нагрузкам, возможно вследствие ослабления противовирусного иммунитета. Установлено, что миокардит явился одной из наиболее частых (среди органических повреждений миокарда) причин внезапной смерти молодых атлетов до 18 лет [44,45].