9.5 Лечение синдрома перекреста ФЗОП
Терапия при синдроме перекреста является сложной задачей с трудно прогнозируемыми результатами [407]. Оценка эффективности различных методов лечения СФР-ЖКТ затруднена, поскольку при этих расстройствах отсутствуют «твердые точки» и выражен плацебо - эффект [440].
При проведении открытых исследований и использовании «суррогатных точек» в выводах исследований могут присутствовать элементы субъективизма. В настоящее время отсутствуют рандомизированные двойные «слепые» плацебо контролируемые исследования сравнительной эффективности медикаментозных и немедикаментозных вмешательств при сочетанных функциональных расстройствах ЖКТ, отвечающие критериям «Медицины, основанной на доказательствах» [441].
Именно такие исследования в будущем позволят говорить о преимуществах тех или иных методов терапии СФР-ЖКТ.
Суммируя литературные данные, можно предложить три стратегии курсовой фармакотерапии при СФР-ЖКТ:
• последовательная;
• одновременная полиорганная полифармакотерапия;
• мультитаргетная (многоцелевая, мультимодальная) [442].
Последняя стратегия включает два варианта: фиксированные комбинации лекарственных средств и полипотентные, полиорганные препараты.
Рекомендуемая стратегия последовательной терапии базируется на гипотезе о том, что лечение ведущего функционального расстройства приведет и к редукции коморбидных функциональных нарушений.
Комментарии:
К сожалению, практика пока однозначно не подтвердила достоинства данной стратегии. Примером может служить клиническая ситуация сочетания НЭРБ и H.pylori ассоциированной функциональной диспепсии. Было показано, что эффективная эрадикация у ряда пациентов, может улучшить течение синдрома диспепсии, но не устраняет проявления НЭРБ [443].
Имеются сложности и при проведении одномоментной полиорганной терапии СФР-ЖКТ: во-первых, создаются условия для нежелательных лекарственных взаимодействий, во-вторых, полифармакотерапия всегда чревата снижением приверженности к лечению (комплайнса) [444]. В-третьих, как отмечалось выше, для сочетанных функциональных расстройств характерна гетерогенность моторных расстройств. Примером может служить сочетание постпрандиального дистресс синдрома со спастическими нарушениями моторики толстой кишки в рамках СРК. В связи с синдромом диспепсии целесообразным является назначение прокинетиков (#домперидон, #итоприд), а для устранения спазма применяются спазмолитики (#мебеверин**, #гиосцина бутилбромид**). Их влияние на вторичные мессенджеры и трансмембранные ионные каналы является разнонаправленным. Как результат, конечный фармакодинамический эффект становится неопределенным.
Можно утверждать, что наиболее оптимальной стратегией ведения пациентов с сочетанными функциональными расстройствами является применение мультитаргетных, многоцелевых лекарственных средств [445].
Комментарии:
К этой категории препаратов для лечения СФР- спазмолитики в сочетании с пеногасителем, #три-ЖКТ можно отнести фиксированную комбина- мебутин, пробиотики, #STW5, антидепрессанты цию ингибитора протонной помпы и прокинетика, и #ребамипид.
Фиксированная комбинация ингибитора протонной помпы и прокинетика (DSR - Domperidone in sustained release - домперидон контролируемого высвобождения)- содержит #омепразол** в дозе 20 мг и прокинетик - агонист D2 рецепторов #домперидон в дозе 30 мг. Показана эффективность при коморбидности НЭРБ и ФД. Благодаря пролонгированному высвобождению, концентрация #домперидона в плазме крови не выходит за пределы однократной дозы 10 мг, в связи с чем, судя по инструкции по применению, ограничений по сроку приема препарата нет [446, 447].
Фиксированная комбинация #омепразола** и #домперидона модифицированного высвобождения в единой лекарственной форме решила несколько проблем. Переход режима применения прокинетика с трех раз в день на однократный прием повышает приверженность пациентов к лечению, эффективность и безопасность терапии. Эффективность зависит от времени нахождения концентрации домперидона в крови больного в пределах терапевтического диапазона. Безопасность определяется тем, что отсутствуют пиковые значения концентраций домперидона и, как следствие, вероятность развития нежелательных дозозависимых явлений минимизируется. Проблема возможного отрицательного взаимодействия антисекреторного препарата с прокинети-ком решена с помощью применения омепразола в форме MUPs (пелеты омепразола). Тем не менее, как следует из инструкции по применению, использование домперидона в фиксированной комбинации, крайне редко, но может быть связано с повышением риска желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти, что более вероятно для пациентов старше 60 лет. Применение домперидона и прочих препаратов, приводящих к удлинению интервала QT, требует осторожности у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости при удлинении QT, выраженном нарушении электролитного баланса или застойной сердечной недостаточности. Препарат принимается утром натощак по 1 капсуле за 20-30 мин до еды (содержимое капсулы нельзя разжевывать), запивая небольшим количеством воды. Длительность инициальной курсовой терапии 4-8 недель [448].
Для купирования болевого синдрома и коррекции моторики ЖКТ у больных с перекрестом ФЗОП может быть рекомендовано применение фиксированной комбинации #алверина цитрата с #симе-тиконом.
Комментарии:
#Алверина цитрат/#симетикон - комбинированный препарат, обладающий доказанными п ролонгированными эффектами. Спазмолитик #алверина цитрат - селективный антагонист 5-НТ1А-рецепторов серотонина. #Симетикон является пеногасителем, уменьшает газообразование в кишечнике, уменьшая вздутие живота и метеоризм. В данной комбинации #симетикон снижает повышенную проницаемость кишечного барьера, обеспечивая дополнительный висцеральный анальгетический эффект и потенцируя таким образом действие алверина цитрата [277]. #Алверина цитрат/#симетикон достоверно уменьшает выраженность основных симптомов СРК, действуя в отношении спазма гладкой мускулатуры кишечника, ВГЧ, вздутия живота и метеоризма, купирует симптомы ФД (отрыжка, тошнота и чувство быстрого насыщения), нормализует моторную функцию кишечника, частоту дефекаций и консистенцию стула как при диарее, так и при запоре, что доказано в РКИ [205, 278, 279].
Для коррекции разнонаправленных моторных нарушений при перекресте ФЗОП рекомендуется прменение #тримебутина малеата.
Комментарии:
#Тримебутин - неспецифический агонист 3 основных типов эндорфинных рецепторов (р - мю, к - каппа и 8 - дельта), модулирующий высвобождение пептидов желудочно- кишечного тракта [449]. Препарат обладает тройным клиническим эффектом: спазмолитическим, прокинетическим и анальгетическим действием при боли в животе, за счет нормализации висцеральной чувствительности. #Малеат тримебутина широко используется с конца 1960-х годов для лечения функциональных желудочно- кишечных расстройств, включая СРК. Ранее его эффекты связывали только со спазмолитическим действием, однако, исследования последних лет позволяют его отнести к гармонизирующим моторику мультитаргетным препаратам [414.]. #Тримебутин продемонстрировал высокую эффективность, отвечающую критериям медицины, основанной на доказательствах, в контроле симптомов у пациентов с синдромом перекреста, особенно протекающим и с выраженной ноцицептивной болью и включающем различные сочетания НЭРБ, функциональной диспепсии, билиарных дисфункций и СРК, [450, 451, 452]. По данным наблюдательной программы, у пациентов с сочетанием ФД и СРК, тримебутин более эффективен, чем спазмолитики [453]. С целью повышения приверженности к лечению пациентов с СФЗ-ЖКТ, рекомендуется использовать пролонгированную форму препарата - #тримебу-тин форте 300 мг два раза в сутки. Обычно длительность курсовой терапии составляет 4 недели. #Тримебутин является безрецептурным лекарственным средством с высоким профилем безопасности.
Применение пробиотиков при СФР-ЖКТ базируется на их следующих эффектах:
• поддержание колонизационной резистентности;
• метаболизм пищевых субстратов и утилизация конечных продуктов метаболизма человека;
• продукция метаболитов, необходимых для макроорганизма;
• регуляция местного и адаптивного иммунного ответа;
• влияние на эпителиальную проницаемость;
• модуляция двунаправленных церебро-гастро-интестинальных взаимосвязей;
• влияние на моторику и ноцицептивную сенситивность.
Большинство используемых для лечения больных с ФЗОП пробиотических штаммов относятся к группе молочнокислых бактерий (Lactic acid bacteria - LAB) или бифидобактерий, относящихся к типу Actinobacteria [454]. Примером мультиштам-мового пробиотика на основе молочнокислых бактерий с доказанным таргетным действием при СРК является комбинация на основе #Lactobacillus plantarum CECT 7484, #Lactobacillus plantarum CECT 7485, #Pediococcus acidilactici CECT 7483 [262];