только для медицинских специалистов

Консультант врача

Электронная медицинская библиотека

Раздел 11 / 38
Страница 7 / 7

9. Сочетанные функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.Режим постраничного просмотра
 
 
 
 
 

9.5 Лечение синдрома перекреста ФЗОП

Терапия при синдроме перекреста является сложной задачей с трудно прогнозируемыми результатами [407]. Оценка эффективности различных методов лечения СФР-ЖКТ затруднена, поскольку при этих расстройствах отсутствуют «твердые точки» и выражен плацебо - эффект [440].

При проведении открытых исследований и использовании «суррогатных точек» в выводах исследований могут присутствовать элементы субъективизма. В настоящее время отсутствуют рандомизированные двойные «слепые» плацебо контролируемые исследования сравнительной эффективности медикаментозных и немедикаментозных вмешательств при сочетанных функциональных расстройствах ЖКТ, отвечающие критериям «Медицины, основанной на доказательствах» [441].

Именно такие исследования в будущем позволят говорить о преимуществах тех или иных методов терапии СФР-ЖКТ.

Суммируя литературные данные, можно предложить три стратегии курсовой фармакотерапии при СФР-ЖКТ:

• последовательная;

• одновременная полиорганная полифармакотерапия;

• мультитаргетная (многоцелевая, мультимодальная) [442].

Последняя стратегия включает два варианта: фиксированные комбинации лекарственных средств и полипотентные, полиорганные препараты.

Рекомендуемая стратегия последовательной терапии базируется на гипотезе о том, что лечение ведущего функционального расстройства приведет и к редукции коморбидных функциональных нарушений.

Комментарии:

К сожалению, практика пока однозначно не подтвердила достоинства данной стратегии. Примером может служить клиническая ситуация сочетания НЭРБ и H.pylori ассоциированной функциональной диспепсии. Было показано, что эффективная эрадикация у ряда пациентов, может улучшить течение синдрома диспепсии, но не устраняет проявления НЭРБ [443].

Имеются сложности и при проведении одномоментной полиорганной терапии СФР-ЖКТ: во-первых, создаются условия для нежелательных лекарственных взаимодействий, во-вторых, полифармакотерапия всегда чревата снижением приверженности к лечению (комплайнса) [444]. В-третьих, как отмечалось выше, для сочетанных функциональных расстройств характерна гетерогенность моторных расстройств. Примером может служить сочетание постпрандиального дистресс синдрома со спастическими нарушениями моторики толстой кишки в рамках СРК. В связи с синдромом диспепсии целесообразным является назначение прокинетиков (#домперидон, #итоприд), а для устранения спазма применяются спазмолитики (#мебеверин**, #гиосцина бутилбромид**). Их влияние на вторичные мессенджеры и трансмембранные ионные каналы является разнонаправленным. Как результат, конечный фармакодинамический эффект становится неопределенным.

Можно утверждать, что наиболее оптимальной стратегией ведения пациентов с сочетанными функциональными расстройствами является применение мультитаргетных, многоцелевых лекарственных средств [445].

Комментарии:

К этой категории препаратов для лечения СФР- спазмолитики в сочетании с пеногасителем, #три-ЖКТ можно отнести фиксированную комбина- мебутин, пробиотики, #STW5, антидепрессанты цию ингибитора протонной помпы и прокинетика, и #ребамипид.

Фиксированная комбинация ингибитора протонной помпы и прокинетика (DSR - Domperidone in sustained release - домперидон контролируемого высвобождения)- содержит #омепразол** в дозе 20 мг и прокинетик - агонист D2 рецепторов #домперидон в дозе 30 мг. Показана эффективность при коморбидности НЭРБ и ФД. Благодаря пролонгированному высвобождению, концентрация #домперидона в плазме крови не выходит за пределы однократной дозы 10 мг, в связи с чем, судя по инструкции по применению, ограничений по сроку приема препарата нет [446, 447].

Фиксированная комбинация #омепразола** и #домперидона модифицированного высвобождения в единой лекарственной форме решила несколько проблем. Переход режима применения прокинетика с трех раз в день на однократный прием повышает приверженность пациентов к лечению, эффективность и безопасность терапии. Эффективность зависит от времени нахождения концентрации домперидона в крови больного в пределах терапевтического диапазона. Безопасность определяется тем, что отсутствуют пиковые значения концентраций домперидона и, как следствие, вероятность развития нежелательных дозозависимых явлений минимизируется. Проблема возможного отрицательного взаимодействия антисекреторного препарата с прокинети-ком решена с помощью применения омепразола в форме MUPs (пелеты омепразола). Тем не менее, как следует из инструкции по применению, использование домперидона в фиксированной комбинации, крайне редко, но может быть связано с повышением риска желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти, что более вероятно для пациентов старше 60 лет. Применение домперидона и прочих препаратов, приводящих к удлинению интервала QT, требует осторожности у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости при удлинении QT, выраженном нарушении электролитного баланса или застойной сердечной недостаточности. Препарат принимается утром натощак по 1 капсуле за 20-30 мин до еды (содержимое капсулы нельзя разжевывать), запивая небольшим количеством воды. Длительность инициальной курсовой терапии 4-8 недель [448].

Для купирования болевого синдрома и коррекции моторики ЖКТ у больных с перекрестом ФЗОП может быть рекомендовано применение фиксированной комбинации #алверина цитрата с #симе-тиконом.

Комментарии:

#Алверина цитрат/#симетикон - комбинированный препарат, обладающий доказанными п ролонгированными эффектами. Спазмолитик #алверина цитрат - селективный антагонист 5-НТ1А-рецепторов серотонина. #Симетикон является пеногасителем, уменьшает газообразование в кишечнике, уменьшая вздутие живота и метеоризм. В данной комбинации #симетикон снижает повышенную проницаемость кишечного барьера, обеспечивая дополнительный висцеральный анальгетический эффект и потенцируя таким образом действие алверина цитрата [277]. #Алверина цитрат/#симетикон достоверно уменьшает выраженность основных симптомов СРК, действуя в отношении спазма гладкой мускулатуры кишечника, ВГЧ, вздутия живота и метеоризма, купирует симптомы ФД (отрыжка, тошнота и чувство быстрого насыщения), нормализует моторную функцию кишечника, частоту дефекаций и консистенцию стула как при диарее, так и при запоре, что доказано в РКИ [205, 278, 279].

Для коррекции разнонаправленных моторных нарушений при перекресте ФЗОП рекомендуется прменение #тримебутина малеата.

Комментарии:

#Тримебутин - неспецифический агонист 3 основных типов эндорфинных рецепторов (р - мю, к - каппа и 8 - дельта), модулирующий высвобождение пептидов желудочно- кишечного тракта [449]. Препарат обладает тройным клиническим эффектом: спазмолитическим, прокинетическим и анальгетическим действием при боли в животе, за счет нормализации висцеральной чувствительности. #Малеат тримебутина широко используется с конца 1960-х годов для лечения функциональных желудочно- кишечных расстройств, включая СРК. Ранее его эффекты связывали только со спазмолитическим действием, однако, исследования последних лет позволяют его отнести к гармонизирующим моторику мультитаргетным препаратам [414.]. #Тримебутин продемонстрировал высокую эффективность, отвечающую критериям медицины, основанной на доказательствах, в контроле симптомов у пациентов с синдромом перекреста, особенно протекающим и с выраженной ноцицептивной болью и включающем различные сочетания НЭРБ, функциональной диспепсии, билиарных дисфункций и СРК, [450, 451, 452]. По данным наблюдательной программы, у пациентов с сочетанием ФД и СРК, тримебутин более эффективен, чем спазмолитики [453]. С целью повышения приверженности к лечению пациентов с СФЗ-ЖКТ, рекомендуется использовать пролонгированную форму препарата - #тримебу-тин форте 300 мг два раза в сутки. Обычно длительность курсовой терапии составляет 4 недели. #Тримебутин является безрецептурным лекарственным средством с высоким профилем безопасности.

Применение пробиотиков при СФР-ЖКТ базируется на их следующих эффектах:

• поддержание колонизационной резистентности;

• метаболизм пищевых субстратов и утилизация конечных продуктов метаболизма человека;

• продукция метаболитов, необходимых для макроорганизма;

• регуляция местного и адаптивного иммунного ответа;

• влияние на эпителиальную проницаемость;

• модуляция двунаправленных церебро-гастро-интестинальных взаимосвязей;

• влияние на моторику и ноцицептивную сенситивность.

Большинство используемых для лечения больных с ФЗОП пробиотических штаммов относятся к группе молочнокислых бактерий (Lactic acid bacteria - LAB) или бифидобактерий, относящихся к типу Actinobacteria [454]. Примером мультиштам-мового пробиотика на основе молочнокислых бактерий с доказанным таргетным действием при СРК является комбинация на основе #Lactobacillus plantarum CECT 7484, #Lactobacillus plantarum CECT 7485, #Pediococcus acidilactici CECT 7483 [262];

Другие пробиотики, доступные на отечественном рынке, принадлежат к разным видам бацилл, кишечной палочки, сахаромицетов и, с недавних пор, некоторых бактероидов и штаммов клостридий. В последние годы, активно разрабатываются пробиотики на основе таких анаэробных бактерий, как Akkermansia muciniphila и Faecalibacterium prausnitzii [455, 456].

Несмотря на значительный объем научных данных, свидетельствующих о способности различных штаммов пробиотиков благотворно влиять на ключевые патофизиологические механизмы СФР-ЖКТ, доказательная база исследований на людях остается противоречивой [457].

Оценка эффективности пробиотической терапии при синдроме перекреста затруднена из-за широкой вариабельности видов, штаммов и доз, используемых в пробиотических препаратах, а также низкого методологического качества многих клинических исследований [407, 458].

Комментарии:

Наиболее часто пробиотическая терапия проводится при перекресте СРК с такими функциональными расстройствами, как функциональный болевой синдром и ФД [459, 460].

В целом положительные эффекты были более отчетливыми в исследованиях с использованием муль-тиштаммовых пробиотиков, при длительном проведении курсовой терапии (до 8 недель).

Комментарии:

Сравнительная оценка эффективности различных пробиотиков и симбиотиков при СФР-ЖКТ не проводилась.

#STW5 - единственный фитопрепарат многоцелевой (мультитаргетной) терапии, рекомендованный для применения как доказавший свою эффективность при СФР-ЖКТ по критериям медицины, основанной на доказательствах.

Комментарии:

Показано, что #STW 5, являющийся спиртовым экстрактом из 9 лекарственных трав, c фиксированным количественным составом компонентов, оказывает многоцелевое действие: нормализует нарушенную перистальтику ЖКТ, снижает гиперчувствительность, подавляет воспаление и гиперсекрецию желудка, модулирует состав микробиоты [461]. Действие #STW5 на пищеварительную систему опосредовано серотонинэргическими (5-HT4 , 5-HT3 ), мускариновыми (M3 ) и опиоидными рецепторами. Контролируемые рандомизированные исследования доказали эффективность STW 5 как при ФД, так и при СРК, с контролем над полным спектром симптомов со стороны верхних и нижних отделов ЖКТ. STW 5 уменьшал сопутствующую изжогу у пациентов с ФД и билиарными дисфункциями. Препарат хорошо переносится пациентами. Высокая эффективность STW 5 в отношении симптомов, сгруппированных в ФД и СРК, а также в отношении отдельных абдоминальных симптомов, продемонстрирована в 5 контролируемых рандомизированных двой ных слепых исследованиях на ФД и в одном исследовании, проведенном у пациентов с СРК [462]. Положительный терапевтический эффект STW 5 на течение СФР-ЖКТ и его безопасность были показаны в серии наблюдательных исследований, проведенных с участием нескольких тысяч взрослых пациентов [463]. В соответствии с инструкцией по применению, препарат принимают внутрь, по 20 капель 3 раза/ сут, перед или во время еды, с небольшим количеством воды. Длительность терапии составляет 4 недели. Увеличение продолжительности и проведение повторных курсов лечения возможно по рекомендации врача. Рекомендуется воздержаться от применения STW5 при коморбидности СФЗ-ЖКТ с ХЗП и признаками печеночно- клеточной недостаточности, поскольку описаны единичные случаи гепатотоксичности, которые связывают с наличием в составе препарата чистотела [464].

Рекомендовано для лечения больных с перекрестом ФЗОП применение антидепрессантов.

Комментарии:

Целесообразность применения при СФР-ЖКТ психотропных средств обусловлена наличием при этих страданиях двунаправленных церебро- гастро-интестинальных взаимосвязей. Терапевтические эффекты антидепрессантов у пациентов с сочетанными функциональными расстройствами связаны как с психотропным действием и модуляцией восприятия боли, так и с периферическим воздействием на моторику и секрецию ЖКТ, через влияние на дофаминэрги-ческие, серотонинэргические (5-HT1, 5HT2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ7) и гистаминовые (H2) рецепторы. Эффективность антидепрессантов, по сравнению с плацебо, при функциональных расстройствах ЖКТ, показана в мета-анализах, опубликованных в 2018 и 2019 годах [465]. NNT для антидепрессантов, при лечении ФРОП, составило 7,4, что свидетельствует о достаточно высокой эффективности этой группы лекарственных средств. Анализ подгрупп показал значимые преимущества ТЦА (например #амитриптилина, #имипрамина) и ИОЗС (например #сертралина и #циталопрама).

Установлено, что трициклические антидепрессанты (#амитриптилин) наиболее эффективны у пациентов с выраженным болевым абдоминальным синдромом и сочетанием ФД (синдром эпигастральной боли) с СРК.

Комментарии:

Следует отметить, что нет данных в пользу использования режима дозирования ниже 25 мг/день. Рекомендуемый диапазон доз для #амитриптилина составляет 25-100 мг/сутки.

Показано, что «серотонин позитивные» антидепрессанты, являясь агонистами 5-HT4 рецепторов, ускоряют орально-анальный транзит. Они более выраженно влияют на моторику ЖКТ, однако, по аналгезирующим эффектам уступают ТЦА.

Наиболее показаны ИОЗС при гипомоторных нарушениях моторики ЖКТ. В то же время, при наличии в структуре СФР-ЖКТ диарейного синдрома, и, при повышенном риске гастро-интестинальных кровотечений, эта группа антидепрессантов не назначается.

Рекомендуемая длительность лечения антидепрессантами составляет 9-12 месяцев [183, 465]

При перекресте ГЭРБ и диспепсии может быть рекомендована комбинация #гвайазулен (4 мг) и #диметикон (3 г).

Комментарии:

Азулены широко распространены в природе, одним из основных их источников являются водоросли. Исследования на животных моделях показали, что азулены обладают антиоксидантной активностью, взаимодействуют с липидами мембран, снижают уровень гистамина и, таким образом, секрецию кислоты в желудке. Они также обладают противовоспалительным [466] и противоотечным действием и увеличивают кровоток в слизистой оболочке [467]. Диметикон и симетикон (полидиме-тилсилоксан) - пеногасители, сливающие маленькие пузырьки газа в более крупные, которые легче перемещать и устранять. Исследования показали, что симетикон уменьшает симптомы газо-дис-пепсии и диметикон оказывает гастропротектор-ное действие [468].

Комбинация #гвайазулен/диметикон сравнивалась с простым антацидным гелем в двойном слепом РКИ с участием 45 пациентов с рефлюкс-эзофагитом. Тридцать восемь пациентов завершили 8-недельный курс терапии. Оба лечения уменьшили количество болевых ощущений через 4 и 8 недель. В группе гвайазулен/диметикон наблюдалась тенденция к лучшему уменьшению воспаления пищевода [469]. Другое исследование представляло собой двойное слепое РКИ гвайазулена и диметикона по сравнению с плацебо и влияния на КЖ [470]. В исследование были включены 233 пациента с умеренными симптомами ГЭРБ и НЭРБ или эзофагитом 1 степени (классификация Савари-Миллера). Пациенты были рандомизированы для приема гвайазулен/диметикон или плацебо после каждого приема пищи в течение 28 дней. Первичной конечной точкой исследования было снижение общей симптоматической оценки на 50%, которое было достигнуто у 54,1% пациентов из группы гвайазулен/диметикон по сравнению с 41,1% пациентов в группе плацебо через 14 дней (p = 0,07). Вторичными конечными точками были: оценка врачами эффективности (гвайазулен/ди-метикон по сравнению с плацебо через 14 дней -66,7% против 51,7%, p <0,02); общая эффективность лечения («явное улучшение» у 52% пациентов в группе гвайазулен/диметикон против 37% пациентов в группе плацебо, p <0,05); переносимость и побочные эффекты были сопоставимы между двумя группами. Гвайазулен/диметикон значительно улучшил показатели качества жизни (QoL) по трем параметрам [471]. После 4 недель лечения показатели КЖ в группе гвайазулен/диметикон были аналогичны показателям, наблюдаемым в общей популяции, но оставались значительно ниже в группе плацебо [470]. В открытом исследовании с участием 118 пациентов с диспепсией, включая пациентов с ГЭРБ, лечение комбинацией гвайазу-лен/диметикон снизило долю пациентов с изжогой с 66% в начале исследования до 14% после одного месяца терапии. Терапевтический эффект этой комбинации был очень быстрым (менее 20 минут) у 82,2% пациентов [472].

С целью уменьшения повышенной проницаемости слизистой оболочки ЖКТ (СПЭП), являющегося важным звеном патогенеза коморбидных функциональных гастроинтестинальных расстройств, рекомендуется применение #ребамипида.

Комментарии:

Являясь модулятором синтеза эндогенных ци-топротективных простагандинов (ПГ), #реба-мипид демонстрирует свой ства универсального гастроэнтеропротектора [473]. #Ребамипид восстанавливает целостность слизистой на всех трех уровнях защиты и на всем протяжении ЖКТ, обладает противовоспалительным действием, а также снижает адгезию бактерий к слизистой, включая H. pylori [474, 475]. На преэпителиальном уровне #ребамипид повышает синтез гликопротеина слизи. На эпителиальном уровне # реба-мипид стимулирует выработку ПГ, вследствие чего активируется эпидермальный фактор роста, повышает уровень антиоксидантов, снижает процессы перекисного окисления в желудке, уменьшает повреждение митохондрий, нормализует апоптоз эпителия ЖКТ, проницаемость эпителиальных клеток, усиливает плотные контакты эпителиоцитов, стимулирует синтез гликозаминогликанов, способствующих репаративным процессам в ЖКТ. На субэпителиальном уровне защиты #ребамипид улучшает кровоснабжение слизистой оболочки ЖКТ за счет активации генов, кодирующих ангиогенные факторы роста.

В клинических исследованиях показана высокая эффективность #ребамипида в лечении функцио нальной диспепсии.

Комментарии:

Клинические исследования эффективности #ребамипида при органических и функциональных заболеваниях ЖКТ осуществляются в течение тридцати лет. Из функциональных расстройств ЖКТ, наибольшее число работ посвящено НЭРБ и ФД [476, 477]. Показано, что монотерапия и комбинированное лечение ИПП + ребамипидом позитивно меняют течение НЭРБ, предотвращают возникновение ее рецидивов [478]. С высокой степенью достоверности и убедительности показана эффективность ребамипида при ФД [479, 480]. В мета-анализе 2018 года были обобщены результаты 17 РКИ с участием свыше 2000 пациентов. Установлена высокая эффективность этого ЛС у пациентов с ФД, даже при проведении монотерапии [481].

Возможность применения #ребамипида у пациентов с СРК в настоящее время активно изучается. Учитывая его позитивное влияние на эпителиальную проницаемость слизистой толстой кишки, можно рекомендовать применение этого лекарственного средства, в первую очередь, при диарейном варианте СРК [482].