10.1 Антидепрессанты
В рамках класса антидепрессантов можно выделить следующие группы препаратов, имеющие терапевтическое применение в ФЗОП:
• Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
• Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)
• Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА)
• Агонисты мелатонинергических и антагонисты серотониновых рецепторов
• Мультимодальные антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты в малых дозах (менее 100 мг суточно) могут рассматриваться в качестве препарата выбора у пациентов с СРК, не достигших ответа на терапию спазмолитиками. При этом следует учитывать достаточно неблагоприятный профиль возможных побочных эффектов.
Комментарий:
Трициклические антидепрессанты (#ами-триптилин, #имипрамин и др.) относятся к числу первых препаратов, у которых были обнаружены антидепрессивные свой ства. Их механизм действия является сложным и, помимо блокады обратного захвата серотонина и норадреналина, связан также с большим числом рецепторных взаимодействий, в числе которых блокада некоторых подтипов серотониновых рецепторов, рецепторов ацетилхолина, гистамина, адренорецепторов и потенциал- зависимых натриевых каналов. Закономерным следствием этого является высокая эффективность ТЦА, наряду с неблагоприятным профилем побочных эффектов и широким спектром соматотропных эффектов. При этом мощный антидепрессивный эффект ТЦА развивается лишь при их применении в высоких дозах (более 100 мг суточно), в то время как прием малых дозировок в большей степени приводит к реализации соматотропных эффектов (в том числе, редукция проявлений ФЗОП), и неспецифическому седативному действию. Многочисленные РКИ, а также их мета-анализы позволяют считать малые дозы (менее 100 мг суточно) ТЦА одним из препаратов выбора при терапии СРК [251]. При этом наиболее отчетливо ТЦА действуют на боль при СРК, а также способствуют редукции диареи [485]. С другой стороны, при назначении ТЦА следует помнить, что за счет мощного холинолитического действия препараты этого класса могут усиливать консти-пацию и поэтому могут быть нежелательны для применения у пациентов с преобладанием запоров. При использовании ТЦА в клинической практике следует учитывать достаточно неблагоприятный профиль побочных эффектов, свой ственный данной группе антидепрессантов. В числе наиболее заметных побочных эффектов следует упомянуть холинолитические эффекты, среди которых наибольшее значение для гастроэнтрологической практики имеет усиление запоров. Также ТЦА оказывают довольно заметное седативное действие и могут снижать давление по ортостатическим механизмам, что повышает риск падения, особенно у лиц пожилого возраста. Наконец, блокада потенциалзависимых натриевых каналов повышает риск жизнеугрожающих желудочковых аритмий. В связи с этим всем пациентам старше 50, а при наличии факторов риска нарушений ритма сердца и более молодым пациентам, перед началом приема ТЦА следует повторить ЭКГ.
Трициклические антидепрессанты в малых дозах (менее 100 мг суточно) также могут рассматриваться в качестве эффективного способа терапии функциональной диспепсии, однако, следует учитывать профиль их побочных эффектов.
Комментарии:
Спектр терапевтической активности ТЦА при ФЗОП не ограничивается СРК. В мета-анализе 8 РКИ было показано, что прием трициклических антидепрессантов приводит к заметному снижению выраженности функциональной диспепсии [486].
Антидепрессанты из группы СИОЗС малоэффективны в отношении самих симптомов СРК, однако, могут рассматриваться в качестве эффективного способа коррекции сопутствующих психопатологических симптомов (депрессия, тревога) и способствуют улучшению качества жизни
Комментарии:
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина представляют собой более современную группу антидепрессантов, терапевтический эффект которых реализуется за счет изолированного повышения концентрации серотонина в синаптической щели. В настоящее время СИОЗС рассматриваются в качестве препаратов первой линии для терапии депрессий и тревожных расстройств в соматической практике в связи с оптимальным балансом между эффективностью и переносимостью. В связи с этим применение СИОЗС при ФЗОП интенсивно тестировалось в ряде РКИ, однако, наличие прямого эффекта на боль, моторику и другие гастроэнтрологические параметры доказано не было [251, 487]. При этом СИОЗС закономерным образом оказались высокоэффективны при терапии коморбидных депрессий, тревожных расстройств, и за счет этого существенно улучшали КЖ пациентов с ФЗОП, в первую очередь СРК. С этой целью СИОЗС применяются в дозах, аналогичным психиатрическим [488]. При использовании СИОЗС в гастроэнтерологической практике следует учитывать, что они также не лишены побочных эффектов. Так, в первые дни и недели приема СИОЗС у многих пациентов наблюдается ухудшение гастроэнтерологического статуса за счет появления/усиления тошноты, изжоги, нарушений аппетита и диареи. Способность СИОЗС ускорять моторику ЖКТ у некоторых пациентов привела некоторых экспертов к предположению о том, что они могут быть полезны больным СРК с преобладанием запоров, однако, данный эффект не был продемонстрирован в адекватно выполненных исследованиях. Также в первые дни приема СИОЗС могут усиливать тревогу и провоцировать бессонницу, особенно у пациентов с уже имеющейся тревожной симптоматикой, в связи с чем рекомендуется комбинировать их с более быстродействующими противотревожнысми препаратами. Кроме того, следует учитывать, что прием СИОЗС может повышать риск кровотечений за счет блокады захвата серотонина тромбоцитами, и поэтому с осторожностью должны применяться у пациентов, склонных к кровотечениям. Наконец, большинство СИОЗС являются достаточно мощными ингибиторами цитохромов печени, в связи с чем при их назначении в комбинации с соматотропной терапией требуется рутинно оценивать наличие лекарственных взаимодействий.
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадерналина (ИОЗСН) в связи с лучшей переносимостью могут рассматриваться в качестве альтернативы ТЦА при преобладании в клинической картине СРК болей, однако, объективные доказательства этого ограничены
Комментарии:
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина являются еще одной группой антидепрессантов, которая лишена типичных побочных эффектов ТЦА (холинолитических и др.), однако, также как и ТЦА, способной редуцировать болевую симптоматику. При использовании препаратов этой группы при ФЗОП следует учитывать, что их анальгетические свой ства были убедительно показаны на выборках неврологических пациентов с диабетической полинейропатией и другими подобными состояниями, в то время как исследования на гастроэнтерологических выборках до сих пор отсутствуют.
Тем не мнее, использование препаратов этого класса при ФЗОП с преобладанием болей рекомендовано рабочей группой Римского Фонда [488]. В связи с отсутствием холинолитических эффектов ИОЗСН менее эффективны при диарее в рамках СРК и даже могут усиливать ее по серотониновым механизмам. Побочные эффекты ИОЗСН аналогичны таковым у СИОЗС. Кроме того, препараты этой группы за счет норадренергических механизмов способны повышать артериальное давление и ЧСС у некоторых пациентов, что лимитирует их использование при гипертонической болезни и нарушениях ритма сердца.
Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) являются эффективным классом препаратов для коррекции ФД у пациентов со сниженной массой тела и ранним насыщением
Комментарии:
Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты на территории РФ в настоящее время ограничены одним препаратом - #миртазапином. Данный препарат не влияет на обратный захват нейромедиаторов, однако повышает их концентрацию за счет влияния на регуляторные рецепторы серотонина и норадреналина. Особое значение для гастроэнтерологической практики при этом имеет способность #мир-тазапина блокировать серотониновые рецепторы 3 типа, задействованные в патогенез тошноты и рвоты. В связи с этим #миртазапин продемонстрировал высокую эффективность при терапии ФД, в первую очередь, у пациентов со сниженной массой тела и ранним насыщением (за счет выраженного орексигенного действия). Эффективность #миртазапина при функциональной диспепсии была показана в как минимум двух РКИ [489, 490]. Заслуживающими обсуждения побочными эффектами НаССА являются седация, ортостатическая гипотензия, прибавка массы тела и нарушение уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
НаССА могут рассматриваться в качестве альтернативы ТЦА при их непереносимости у пациентов с СРК.
Комментарии:
В 2021 году в РКИ также была доказана эффективность #миртазапина при терапии СРК с преобладанием диареи - в исследовании было показано улучшение всех субъективных симптомов, за исключением вздутия живота [491].
Агонисты рецепторов мелатонина и антагонисты серотониновых рецепторов могут рассматриваться в качестве альтернативы СИОЗС для коррекции депрессии и улучшения качества жизни у пациентов с ФЗОП.
Комментарии:
Агонисты рецепторов мелатонина и антагонисты серотониновых рецепторов в настоящее время также представлены одним препаратом, #агомелатином. Данный препарат был протестирован в одном открытом исследовании у пациентов с СРК. В данном исследовании было показано, что прием #агомелатина приводит к существенному улучшению качества жизни [492], что позволяет рассматривать обсуждаемый препарат в качестве альтернативы СИОЗС при их непереносимости некоторыми пациентами. Также следует отметить, что полученные результаты согласуются с представленными в настоящих рекомендациях данными об улучшении КЖ пациентов с СРК, получавших мелатонин. К существенным преимуществам #аго-мелатина следует отнести хорошую переносимость, минимум побочных эффектов и выраженное положительное влияние на циркадианные ритмы. Однако, в связи с тем, что было описано несколько случаев токсического гепатита на фоне приема #агомелатина, при его назначении следует регулярно мониторировать печеночные трансаминазы.
Мультимодальные антидепрессанты (#вортиоксетин) способствуют улучшению качества жизни пациентов с СРК
Комментарии:
Мультимодальные антидепрессанты являются группой препаратов, действие которых связано как с ингибированием обратного захвата моноаминов, так и с влиянием на регуляторные рецепторы. При ФЗОП, а именно при СРК, тестировался один представитель этой группы, #вортиоксетин. Важной особенностью данного препарата является способность блокировать серотониновые рецепторы третьего подтипа, за счет чего может реализовываться терапевтическое воздействие на пищеварительную систему. Эффективность #вортиоксетина при СРК была доказана в одном РКИ, результаты которого показали, что #вор-тиоксетин улучшает состояние пациентов с СРК, причем данный эффект не объяснялся влиянием препарата на психоэмоциональное состояние пациентов [493]. Побочные эффекты #вортиоксетина аналогичны таковым при приеме СИОЗС, однако, выражены в меньшей степени. Кроме того, в отличие от СИОЗС, #вортиоксетин не ингибирует цитохромы печени и обнаруживает меньший потенциал к лекарственным взаимодействиям.